dziecichoroby

Zespół niewydolności oddechowej noworodków

Najczęstsza przyczyna zaburzeń oddychania u noworodków – zespół niewydolności oddechowej (RDS). Dawniej nazywany jako zespół błon szklistych ze względu na tworzenie się „błon” w obwodowych przestrzeniach powietrznych noworodków

Patogeneza  RDS

dotyczy głównie wcześniaków ‒ u 60% - przed 28 Hbd ‒ u 30 % - między 28 a 34 Hbd ‒ u mniej niż 5% - po 34 Hbd  Mocne powiązania występowania RDS z: płcią męską, cukrzycą matczyną oraz rozwiązaniem ciąży przez cesarskie cięcie

Podstawowe zaburzenie w RDS

niezdolność niedojrzałych płuc do tworzenia odpowiedniej ilości surfaktantu ‒ Surfaktant = kompleks powierzchniowo aktywnych fosfolipidów i co najmniej dwóch gruch specyficznych białek surfaktantu

RDS2

Wytwarzany jest przez pneumocyty typu II ‒ Wraz z pierwszym oddechem surfaktant wyścieła powierzchni pęcherzyków płucnych, zmniejszając napięcie powierzchniowe, a tym samym obniżenie ciśnienie potrzebnego do utrzymania pęcherzyków w stanie rozprężenia

RDS3 płuca z niedoatateczna ilością surfaktantu mają skłonność do

Płuca z niedostateczną ilością surfaktantu mają skłonność do zapadania się - potrzebne jest wyższe ciśnienie aby pęcherzyki uległy rozprężeniu

RDS4 u noworodków szybko następuje

U noworodków szybko następuje osłabienie akcji oddechowej i rozwija się uogólniona niedodma ‒ Niedotlenienie zapoczątkowuje szereg zmian prowadzących do uszkodzenia nabłonka i śródbłonka pęcherzyków, z możliwym tworzeniem błon szklistych

Synteza surfaktantu podlega regulacji hormonalnej

Tworzenie surfaktantu stymulują kortykosteroidy ‒ Supresja syntezy w przypadkach niewyrównanej cukrzycy u matki i hiperinsulinemii kompensacyjnej u płodu – efekt przeciwny do sterydó

Synteza surfaktantu podlega regulacji hormonalnej

Poród siłami natury zwiększa syntezę surfaktantu – zatem przez cesarskie cięcie zwiększa ryzyko RDS

Morfologia RDS Makroskopowo

‒ Płuca prawidłowej wielkości, ale o zwiększonym ciężarze, relatywnie słabo upowietrznione ‒ Plamiste, purpurowowiśniowe zabarwienie płuc 

Morfologia RDS Mikroskopowo

Struktura płuc sprawia wrażenie litej tkanki ze słabo rozwiniętymi, przeważnie zapadniętymi pęcherzykami płucnymi

Morfologia RDS Mikroskopowo 2

W późniejszym okresie zaburzeń – pojawiają się charakterystyczne eozynofilne (kwasochłonne) konglomeraty błon hialinowych w oskrzelikach oddechowych, przewodach pęcherzykowych i części pęcherzyków płucnych

Morfologia RDS Mikroskopowo 3 błony hialinowe zawieraja

Błony hialinowe zawierają obumarłe komórki nabłonkowe (głównie pneumocyty typu I) oraz białka pochodzące z wysięku do pęcherzyków

Morfologia RDS Mikroskopowo 4 udzial

Ważny jest ograniczony udział neutrofilów w reakcji związanej z tworzeniem błon szklistych – czego nigdy nie zaobserwuje się u dzieci martwo urodzonych i u tych które zmarły kilka godzin po porodzie

Cechy kliniczne: RDS

Zapobieganie RDS przez profilaktyczne podawanie od chwili urodzenia egzogennego surfaktantu wcześniakom urodzonym przez 28 Hbd

Długotrwałe podawanie tlenu w dużych stężeniach wiąże się z powikłaniami:

retinopatia wcześniaków (zwłóknienie pozasoczewkowe) – dwie fazy 1 i 2, dysplazja oskrzelowo-płucne (BDP)

etinopatia wcześniaków (zwłóknienie pozasoczewkowe) – dwie fazy:  faza 1

– związana z leczeniem RDS wysokimi stężeniami tlenu - dochodzi do wyraźnego zahamowania syntezy VEGF, co doprowadza do apoptozy komórek śródbłonka

Długotrwałe podawanie tlenu w dużych stężeniach wiąże się z powikłaniami: ‒ retinopatia wcześniaków (zwłóknienie pozasoczewkowe) – dwie fazy:  faza 2

z chwilą powrotu do wspomaganego oddychania powietrzem zbliżonym do składu normalnego - ekspresja VEGF wraca do normy, przez co następuje proliferacja nowych naczyń siatkówki i decyduje o typowym w tych sytuacjach uszkodzeniach jej funkcji

ysplazja oskrzelowo-płucne (BDP) główna nieprawidlowosc

główną nieprawidłowością jest zanik przegród międzypęcherzykowych z tworzeniem pojedynczych struktur odpowiadających woreczkom pęcherzykowym oraz zaburzenie konfiguracji naczyń włosowatych

dysplazja oskrzelowo-płucne (BDP) może się przyczynić do niej

do BDP może się przyczyniać: hiperoksemia, hiperwentylacja, wcześniactwo, cytokiny zapalne (RNF, IL-1β, IL-6, IL-8) oraz zaburzenia rozwoju sieci naczyń

Cechy kliniczne:  RDS

powikłania coraz rzadziej – dzięki stosowaniu przez matki kortykosteroidów oraz podawaniu egzogennego surfaktantu wcześniakom

Martwicze zapalenie jelit (NEC) Patogeneza:

Występuje przede wszystkim u wcześniaków.  Częstość występowania – odwrotnie proporcjonalna do wieku ciąży, w której nastąpił por

Martwicze zapalenie jelit (NEC) Patogeneza: 2

Większość przypadków dotyczy dzieci karmionych sztucznie – możliwy udział czynników zewnętrznych w patogenezie (również zakażeń bakteryjnych) uruchamiających ciąg zdarzeń, których kulminacją jest uszkodzenie i destrukcja tkanek

Martwicze zapalenie jelit (NEC) Patogeneza: 3

‒ Szczególnie PAF = czynnik aktywujący płytki – powodujący wzrost wrażliwości śluzówki jelit na uszkodzenie poprzez indukowanie apoptozy enterocytów

Cechy kliniczne RDS

Poprawa w 3-4 dni od rozpoczęcia leczenia  Niezbędne podawanie tlenu 

Mikroskopowo RDS 6 zgon w kilku pierwszych godzinach zycia

Jeżeli zgon w kilku pierwszych godzinach życia – w oskrzelikach końcowych oraz przewodach pęcherzykowych widoczne jedynie martwicze złogi debris komórkowego

Morfologia:  Makroskopowo NEC 1

NEC zajmuje głównie końcowy odcinek jelita krętego, kątnicę i okrężnicę wstępującą – chociaż zmiany mogą wystąpić w KAŻDYM odcinku jelita cienkiego i grubego

Morfologia:  Makroskopowo NEC 2 fragment jelita objęty zapaleniem jest

Fragment jelita objęty zapaleniem jest rozdęty, kruchy, przekrwiony, a zaawansowanych stadiach także zgorzelinowy ‒ Powikłaniem NEC może być perforacja ściany jelita z towarzyszącym zapaleniem otrzewnej

Morfologia mikroskopowo NEC 1

Martwica rozpływna błony śluzowej oraz martwica śródścienna, owrzodzenia, cechy kolonizacji bakteryjnej oraz podśluzówkowe pęcherze gazu widoczne w obrębie ściany jelita

Morfologia mikroskopowo NEC 2

W krótkim czasie po wystąpieniu ostrego epizodu – można zaobserwować zmiany naprawcze – ziarninowanie i włóknienie

Cechy kliniczne NEC 1

Przebieg zwykle typowy – na początku krwiste stolce + powiększenie obwodu brzuszka, wtórnie z wystąpieniem niewydolności krążenia  W RTG przeglądowym jamy brzusznej – obecność gazu w chorobowo zmienionej ścianie jelita (odma jelitowa)

Cechy kliniczne NEC 2

Wcześnie zdiagnozowane NEC – może być leczone zachowawczo, ale w 20-60% konieczne interwencja chirurgiczne z resekcją martwiczo zmienionego fragmentu jelita

Cechy kliniczne NEC 3

NEC związane z dużą umieralnością poporodową  U noworodków, które przeżyły NEC – często przewężenia jelit wtórne do włóknienia w procesie naprawy

Guz Wilmsa

nephroblastoma  Między 2 i 5 rokiem życia (nieco częściej u dziewczynek), rzadko po 6 r.ż i przed 6 m.ż  Najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór nerki u dzieci; rzadko u dorosłych 

Guz Wilmsa procenty

90% - sporadyczny jednostronny  5% - postacie rodzinne (obustronne, w młodszym wielu)  5% - w zespołach genetycznych

Podwyższone ryzyko guza Wilmsa występuje w trzech grupach wrodzonych nieprawidłowości rozwojowych

WAGR, BWS, DDS

Zespół WAGR:

WAGR = Wilms tumor + aniridia + genitourinary anomalies + mental retardation ‒ brak tęczówki, nieprawidłowy rozwój narządów płciowych oraz niepełnosprawność intelektualna ‒ u 33% - ryzyko rozwoju guza Wilmsa

Zespół Beckwith-Wiedemanna (BWS)

hipoglikemia, powiększenie narządów wewnętrznych, przerost języka, hemihipertrofia, przepuklina pępkowa, torbiele rdzenia nerki, powiększenie komórek kory nadnerczy

Zespół Denys-Drasha (DDS

dysgenezja gonad (obojnactwo rzekome męskie, nefropatia z następczą niewydolnością nerek ‒ 90% ryzyko rozwoju guza Wilmsa

Zarówno zespół WAGR jak i zespół Denys-Drasha związane są ze

zmianami w obrębie genu WT1 zlokalizowanym w regionie 11p13 chromosomu 11 – ale odmienny charakter zmian ‒

Zespół WAGR

delecja w obrębie WT1

DDS

inaktywująca dominująca mutacja typu negatywnego w regionie krytycznym tego genu (mutacja negatywna dominująca wpływa na funkcję drugiego allelu typu dzikiego)

WT1

koduje czynnik transkrypcyjny biorący udział w rozwoju nerki i gonad - zatem inaktywacja jednej kopii powoduje nieprawidłowości rozwoju

Zespół Beckwith- Wiedemanna

- zaburzenia związane z nieprawidłowym piętnowaniem genomowym; region odpowiedzialny za te zmiany – 11p15 na chromosomie 11 ‒ Lokalizacje tę umownie nazywa się jako WT2 – jednak gen nie został zlokalizowany

U chorych z BWS – zaburzenia

iętnowania genu insulinopodobnego czynnika wzrostu 2 (IGF2) – prawidłowo ulega ekspresji tylko allel ojcowski, matczyny ulega piętnowaniu (wyciszeniu)

w przypadku mutacji przez metylację regionu promotorowego w BWS

nadekspresja IGF2 → powiększenie narządów wewnętrznych oraz tendencje do nowotworzenia

Poza guzem Wilmsa u chorych z BWS

zwiększone ryzyko hepatoblastomy, rhabdomyosarcomy, guzów trzustki, guzów wywodzących się z kory nadnerczy

Guz willmsa makroskopowo

Duży (ponad 10cm średnicy, masa ponad 500g), pojedynczy, dobrze ograniczony twór ‒ Możliwe guzy wieloogniskowe, w tym obustronne Obecność pseudotorebki

Guz willmsa makroskopowo 2

Na przekroju poprzecznym tkanki guza są miękkie, homogenne o zabarwieniu od beżowego po szare, ze sporadycznie występującymi ogniskami krwotocznymi, zwyrodnienia torbielowatego oraz martwicy ‒

Guz willmsa mikroskopowo

Obraz mikroskopowy jest heterogenny – trójskładnikowy (wszystkie składniki złośliwe) 1) komórki blastemy – najbardziej niezróżnicowany element podścielisko komórki typu nabłonkowego

GW komórki blastemy – najbardziej niezróżnicowany element 1

skupiska małych barwiących się na niebiesko komórek o skąpej cytoplazmie i hiperchromatycznym jądrze tak jak w innych guzach drobnookrągłokomórkowych  Liczne mitozy

GW komórki blastemy – najbardziej niezróżnicowany element 2

Typ wzrostu rozlany – utrata kohezji komórek na obwodzie guza i naciekanie przyległych struktur  Typ wzrostu organoidny z odmianą guzkową (okrągłe odgraniczone skupiska blastemy) i serpentynowatą (blastema tworzy układy wstęgowate)

podścielisk GW

Niedojrzała myksoidalna tkanka mezenchymalna Sporadycznie utkanie tkanki kostnej, chrzęstnej, tłuszczowej, nerwowej

podścielisk GW 2

Przypomina mezenchymę płodową iwrzecionowate niezróżnicowane komórki częściowo różnicujące się w kierunku fibroblastów lub rzadziej mięśni poprzecznie prążkowanych

komórki typu nabłonkowego

ich „różnicowanie się” prowadzi do powstania form imitujących kanaliki i kłębuszki nerkowe  poronne cewki, niedojrzałe kłębki (z prezentacji)  rzadko różnicowanie w kierunku nabłonka płaskiego lub śluzotwórczego

GW w 5 % guzów cechy

anaplazji – komórki z dużymi hiperchromatycznymi, wielopostaciowymi jądrami oraz nieprawidłowymi figurami mitotycznymi (ogniska anaplastyczne związane z nabytymi mutacjami genu TP53 oraz opornością na chemioterapię)

GW pozostałości z okresu

nefrogenezy – przepuszczalnie są zmianami prekursorowymi dla guza Wilmsa – czasami są obecne w miąższu nerek graniczących z guzem

GW udokumentowane...

udokumentowanie takich pozostałości w obrębie guza – ważne! – bo zwiększa ryzyko guza Wilmsa w drugiej nerce

cechy kliniczne GW

Dolegliwości najczęściej związane z dużym rozmiarem guza  Zazwyczaj jest dobrze wyczuwalny palpacyjnie w obrębie brzucha, mogącym przekraczać linię środkową ciała i sięgać w dół do miednicy

cechy kliniczne GW 2

Rzadsze objawy: wzrost temperatury ciała, bóle brzucha, krwiomocz, sporadycznie zaparcia wynikające z ucisku guza  Rokowanie – zazwyczaj bardzo dobre

cechy kliniczne GW 3

Doskonałe efekty daje połączenie nefrektomia + chemioterapia  Anaplazja o charakterze ogniskowym z ograniczeniem do fragmentów usuniętych podczas nefrektomii – rokowanie podobne jak przy guzach bez aaplazji

cechy kliniczne GW 4

Anaplazja o charakterze rozsianym – dużo gorzej, zwłaszcza w guzach rozprzestrzeniających się poza nerkę

Nerwiak zarodkowy - neuroblastoma wystepowanie

Złośliwy nowotwór drobnookragłokomórkowy głównie w nadnerczu (40%) i przykręgosłupowych zwojach współczulnych (50%), zwłaszcza brzuszne

Nerwiak zarodkowy - neuroblastoma rozwija sie z

Rozwija się z nerwowej struny grzbietowej i może pojawić się w dowolnym miejscu układu współczulnego (od głowy do miednicy)

Nerwiak zarodkowy procenty

7-8% nowotworów wieku dziecięcego, najczęściej do 3 roku życia; 80-90% poniżej 5 r.ż możliwa zmiana wrodzona

Nerwiaki zarodkowe charakteryzuje w ich naturalnej postaci:

Możliwość spontaniczna regresji ‒ Tendencja do dojrzewania (spontanicznie lub pod wpływem leczenia) 𝑛𝑒𝑢𝑟𝑜𝑏𝑙𝑎𝑠𝑡𝑜𝑚𝑎 (nerwiak zarodkowy) → 𝑔𝑎𝑛𝑔𝑙𝑖𝑜𝑛𝑒𝑢𝑟𝑜𝑏𝑙𝑎𝑠𝑡𝑜𝑚𝑎 (nerwiak zwojowy zarodkowy) → 𝑔𝑎𝑛𝑔𝑙𝑖𝑜𝑛𝑒𝑢𝑟𝑜𝑚𝑎 (nerwiak zwojowy)

Patogeneza: Nerwiak zarodkowy1

mutacja genu kinazy chłoniaki anaplastycznego (ALK) w linii komórek rozrodczych - główna przyczyna rodzinnej predyspozycji występowania nerwiaków zarodkowych

Patogeneza: Nerwiak zarodkowy2

mutacje genu ALK o typie nabycia funkcji w komórkach somatycznych – charakterystyczne dla sporadycznych nerwiaków zarodkowych

Patogeneza z prezentacji: 1 zaburzenia

Zaburzenia cytogenetyczne: ‒ amplifikacje genu MYCN, w wyniku której oraz regiony o zatartej strukturze prążkowej(homogenous staining regions – HSR) 2,4,9,12 z wieloma kopiami genów ‒ częste delecje chromosomu 1p35-36

Patogeneza z prezentacji: 2 i 3

Im więcej kopii onkogenu MYCN tym gorsze rokowanie; w około 25%, zwykle zaawansowanych zawierających delecję 1p35-36  Delecja dystalnego odcinka chromosomu 1 – złe rokowanie

Morfologia:  Rodzaje postacie nerwiak zarodkowy1

Neuroblastoma in situ ‒ Neuroblastoma (ubogopodścieliskowy, ubogi w schwannowskie podścielisko) ‒ Ganglineuroblastoma, wymieszany (bogaty w schwannowskie podścielisko) ‒

Morfologia:  Rodzaje postacie nerwiak zarodkowy2`

Ganglioneuroblastoma, guzkowy (złożony) ‒ Ganglioneuroma (z przewagą schwannowskiego podścieliska)

Makroskopowo Nerwiak1 lokalizacja

Lokalizacja: rdzeń nadnerczy (40%), przykręgosłupowe zwoje współczulne jamy brzusznej(25%) i śródpiersia tylnego(15%); mózg, szyja, miednica mała ‒ Wielkość: od zmian widocznych mikroskopowy do guzów o masie powyżej 1000g; wypełniających jamę brzuszną

Makroskopowo Nerwiak2

Miękki, kruchy, z ogniskami martwicy, ogniskami krwotocznymi, zwapnieniami, zmianami torbielowatymi ‒ Dobrze odgraniczony, ale może naciekać m.in. nerkę, wątrobę i trzustkę, żyłę nerkową, żyłę główną dolną

Mikroskopowo nerwiak1

Małe, okrągłe/ owalne komórki, nieco większe od limfocytu komórki, hiperchromatyczne jądro, skąpa cytoplazma – typowy small blue cell tumor o niezróżnicowanym wyglądzie ‒ Ziarnista chromatyna = pieprz i sól

Mikroskopowo nerwiak2

Mitozy i ciałka apoptotyczne liczne ‒ Lite pola z rzadka pooddzielane przez skąpe pasemka łącznotkankowe z naczyniami i nielicznymi komórkami Schwanna

Mikroskopowo nerwiak3

Rozetki Homera-Wrighta – komórki skupiają się wokół pilśni neuronalnej ‒ IHC: synaptofizyna, NSE, neurofilamenty, chromogranina; ujemne CD99 i wimentyna

3 podtypy neuroblastoma:

1) niezróżnicowany, 2) niskozróżnicowany 3) różnicujący się (obfita pilśń neuronalna i 5% lub więcej neuroblastów różnicujących się w kierunku komórek zwojowych)

Nerwiak zwojowy (ganglioneuroma) 1

najlepiej zróżnicowany, najlepiej dojrzały ‒ Łagodny nowotwór zwykle powyżej 10 roku życia ‒ Głównie śródpiersie tylne i przestrzeń zaotrzewnowa

Nerwiak zwojowy (ganglioneuroma) 2

W najlepiej zróżnicowanym komórki zwojowe w podścielisku z komórek Schwanna

Nerwiak zwojowy (ganglioneuroma) 3

Typ dojrzewający (dojrzewające neuroblasty i komórki zwojowe wraz z dojrzałymi komórkami zwojowymi wśród schannowskiego podścieliska) i typ dojrzały (dojrzałe komórki zwojowe wśród schwannowskiego podścieliska)

Klasyfikacja Shimady

opiera się na czterech kryteriach: Charakter podścieliska Odsetek komórek różnicujących się w kierunku komórek zwojowych Indeks mitotyczno-kariorektyczny Wiek pacjenta

Charakter podścieliska

nowotwory bogatopodścieliskowe zawierają dużą ilość podścieliska zbudowanego z wrzecionowatych komórek typu komórek Schwanna (S100+) i przypominają pod tym względem takie nowotwory jak neurofibroma lub schwannoma.

Charakter podścieliska

nowotwory ubogopodścieliskowe zawierają z kolei podścielisko drobnowłókienkowe typu neuropile

Odsetek komórek różnicujących się w kierunku komórek zwojowych 

typ dojrzewający zawiera >5% neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych,  typ niedojrzały (niezróżnicowany) zawiera mniej niż 5% takich komórek

Indeks mitotyczno-kariorektyczny

(liczba mitoz + liczba jąder piknotycznych i apoptotycznych z cechami karryorhexis w 5000 komórkach);  niski < 100,  średni < 200,  wysoki > 200

Wiek pacjenta

klasyfikacja Shimady dzieli pacjentów na trzy grupy wiekowe, poniżej 18 miesięcy, od 18 miesięcy do 5 lat i powyżej 5 lat.

\Bogatopodścieliskowy

korzystny Dobrze zróżnicowany; mieszany niekorzystny Guzkowy

Ubogopodścieliskowy

< 18 msc. MKI<200 MKI>200 ,18 msc – 5lat MKI<100 i typ dojrzewający MK>100 lub niedojrzały,> 5 lat żadne Wszystkie

Nowotwory bogatopodścieliskowe

Duża ilośc schwannowskiego podścieliska, podobne do neurofibroma lub Schwannoma

Nowotwory bogatopodścieliskowe 1 i 2

Typ dobrze zróżnicowany: w podścielisku równomiernie rozproszone izolowane neuroblasty 2) Typ mieszany: neuroblasty tworzą w podścielisku nieotorebkowane gniazda

Nowotwory bogatopodścieliskowe 3

3) Typ guzkowy: makroskopowo widoczny jest jeden lub kilka dobrze odgraniczonych guzków ubogopodścieliskowego neuroblastom

Nowotwory ubogopodścieliskowe

1) Typ niedojrzały, niezróżnicowany: mniej niż 5% neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych 2) Typ dojrzewający, różnicujących się 5% lub więcej neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych

Cechy kliniczne nerwiak

Naciekanie okolicznych tkanek i przerzuty do węzłów chłonnych, kości (czaszki), szpiku, skóry (drogą naczyń chłonnych i krwionośnych)

Około 90% nerwiaków wytwarza

Około 90% nerwiaków wytwarza katecholaminy, niezależnie od lokalizacji ale nadciśnienie rzadziej niż w guzach chromochłonnych

Czynniki rokownicze

Wiek dziecka – dzieci poniżej 1 r.ż lepiej rokują niż starsze na porównywalnym etapie choroby ‒ Stadium zaawansowania klinicznego

Stadium 1 (Stopień 1) Nerwiak

guz zlokalizowany, całkowicie usunięty, bez cech lub z mikroskopowymi cechami choroby resztkowej;  reprezentatywne, nieprzylegające węzły po stronie guza bez zmian nowotworowych w badaniu mikroskopowym;

Stadium 1 (Stopień 1) Nerwiak 2

węzły przylegające do guza (lub usunięte wraz z nim) mogą wykazywać cechy nowotworowe

Stadium 2A (Stopień 2A)

guz zlokalizowany, niekompletnie usunięty;  reprezentatywne, nieprzylegające węzły po tej samej stronie mikroskopowo bez zmian

Stadium 2B (Stopień 2B)

guz zlokalizowany, całkowicie lub niecałkowicie usunięty,  z mikroskopowo zajętymi węzłami chłonnymi nieprzylegającymi do ogniska pierwotnego

Stadium 2B (Stopień 2B) węzły chlonne

węzły chłonne po przeciwnej stronie powiększone, ale bez zmian nowotworowych

Stadium 3 (Stopień 3) 1

nieoperacyjny, jednostronny guz przekraczający linię środkową, bez zajęcia lub z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych

Stadium 3 (Stopień 3) 2

albo zlokalizowany guz jednostronny z zajęciem węzłów po stronie przeciwnej  bądź tej guz w linii środkowej

Stadium 4 (Stopień 4)

każdy guz pierwotny z rozsiewem do odległych węzłów chłonnych, kości, szpiku kostnego, wątroby, skóry i/lub innych narządów (z wyjątkiem zmian definiowanych jako 4S)

Stadium 4S* (Stopień 4S*)

zlokalizowany guz pierwotny (jak w 1, 2A, 2B) z rozsiewem ograniczonym do wątroby, skóry i/lub nieznacznym rozsiewem do szpiku kostnego

Stadium 4S* (Stopień 4S*)

(mniej niż 10% komórek jądrzastych stanowią komórki utkania nowotworowego; przypadki z zajęciem powyżej 10% szpiku kostnego zalicza się jako stadium 4)

Stadium 4S* (Stopień 4S*) rozpoznanie stadium 4s ogranicza się do

rozpoznanie stadium 4S ogranicza się do dzieci poniżej 1rż

szczególny charakter ma stopień 4S

rokowania bardzo dobrze, mimo rozprzestrzenionych zmian chorobowych

pierwotny guz

nowotwór I lub II stopnia – pod warunkiem obecności przerzutów jedynie w wątrobie, skórze i szpiku kostnych, z wykluczeniem jednakże przerzutów do kości

u noworodków z 4S

bardzo dobre rokowanie po zastosowaniu tylko ograniczonego leczenia lub nawet (rzadko) samoistnej regresji guza pierwotnego lub przerzutów

Amplifikacja MYCN ~ stwierdzana w

25-30% nowotworów pierwotnych zaliczanych w większości do zmian o wyższym stopniu zaawansowania ~ większa liczba kopii tego genu – gorsze rokowanie

amplifikacja NMYC obecnie najważniejsza

nieprawidłowość genetyczna wykorzystywana podczas oszacowywania wielkości ryzyka związanego z nowotworami neuroblastycznymi, powodująca automatyczne zaliczenie guza do grupy wysokiego ryzyka, niezależnie od stopnia jego zaawansowania lub wieku pacjenta

Amplifikacja MYCN cechy

Delecja dystalnego odcinka krótkiego ramienia chromosomu pierwszego ‒ Nadekspresja TrkA (receptor nerwowego czynnika wzrostu) ‒ Trisomia chromosomu 17q ‒ Ploidia guza ‒

Amplifikacja MYCN 2

Brak lub niska ekspresja telomerazy ‒ Ekspresja Cd44 ‒ Wzrost stężenia ferrytyny ‒ Stosunek kwasu wanilinomigdałowego do homowanilinowego

Amplifikacja MYCN niemowleta

U noworodków i małych niemowląt – liczne rozsiane przerzuty do skóry, powodujące przebarwienia o odcieniu niebieskim, sięgające do głębokich warstw

Amplifikacja MYCN przerzuty

Przerzuty drogą krwionośną i limfatyczną - głównie do płuc, kości, z ogniskami dodatkowo w szpiku kostnym

MYCN amplifikacja noworodki

U noworodków i małych niemowląt – liczne rozsiane przerzuty do skóry, powodujące przebarwienia o odcieniu niebieskim, sięgające do głębokich warst

Siatkówczak - retinoblastoma

Najczęs ciej występujący nowotwo r gałki ocznej u dzieci.  W 20-30% przypadko w moz na stwierdzic dziedziczną mutację jednego z alleli genu RB1 w linii komo rek płciowych

Siatkówczak - retinoblastoma procenty

70% przypadko w rozwija się sporadycznie w wyniku mutacji somatycznych obu alleli genu RB1.  Ponad 90% rozpoznawanych przed 7r.z

Siatkówczak - retinoblastoma pochodzneie + guzy

Retinoblastoma wywodzi się z komo rki nerwowej. Guzy sporadyczne mają charakter nowotworo w jednostronnych i jednoogniskowych.

Siatkówczak - retinoblastom przypadki rodzinne

Przypadki rodzinne wiąz ą się z rozwojem wielu guzo w zlokalizowanych obustronnie, chorzy mają wyz sze ryzyko rozwoju kostniakomięsaka, czerniaka, raka drobnokomo rkowego

ad. 5 Siatkówczak makroskopowo1

masy o strukturze guzkowej w tylnej częs ci siatko wki ‒ ro z owy lub białawy guzek siatko wki z nawapnieniami o wzros cie egzo- lub endofitycznym lub rozlanym ‒ moz liwe zmiany wieloogniskowe

ad. 5 Siatkówczak makroskopowo2

zmiany satelitarne ‒ rozsianie nowotworo w wzdłuz nerwo w wzrokowych lub do przestrzeni podpajęczyno wkowej ‒ przerzuty w OUN, czaszce, obwodowych częs ciach kos c ca i węzłach chłonnych

Siatkowczak Mikroskopowo1

Small blue cell tumor; (komo rki przypominające niezro z nicowane retinoblasty okresu embrionalnego) ‒ małe, okrągłe komo rki ‒ duz e, hiperchromatyczne jądra

Siatkowczak Mikroskopowo2

cechy ro z nicowania pod postacią rozetki Flexnera-Wintersteinera - s wiatło ograniczone wydłuz oną i nieco bardziej obfitą cytoplazmą komo rek nowotworowych; jądra u podstawy komo rek w częs ci obwodowej rozetki 

1cechy ro z nicowania pod postacią rozetki Flexnera-Wintersteiner

utworzone przez prostopadłos cienne lub kro tki, walcowate komo rki skupione woko ł centralnie połoz onego s wiatła

2cechy ro z nicowania pod postacią rozetki Flexnera-Wintersteiner

jądra komo rkowe ułoz one z dala od s wiatła, co w mikroskopie s wietlnym daje wraz enie istnienia błony granicznej przypominającej zewnętrzną błonę graniczną siatko wki

Mikroskopowo siatkowczak

ogniska martwicy, mitoz ‒ moz liwe komo rki z bardziej obfitą cytoplazmą ro z nicujące się w kierunku fotoreceptoro w skąpa cytoplazma

Cechy kliniczne siatkowczak1

Rozsiew przez naczynia błony naczyniowej, naciekanie nerwu wzrokowego i przestrzeni podpajeczyno wkowej  Naciekanie twardo wki i rozrastanie się w oczodole  Przerzuty do węzło w chłonnych szyjnych i przedusznych, mo zg, kos ci w tym czaszka

Cechy kliniczne siatkowczak2

Białawy odblask z renicy i zez  Bolesnos c i tkliwos c gałki ocznej  Obecnos c nawapnien prawie patognomoniczna  Czynniki rokownicze: naciekanie nerwu wzrokowego i oczodołu

Cechy kliniczne siatkowczak3

Guz wewnątrzgałkowy –wskaz nik przez ycia ponad 90%; przy nacieczeniu granicy cięcia chirurgicznego – spada do 30%)  Opisane rzadkie przypadki regresji guza

Siatkowczak Skutki rozwoju nowotworu bez terapii są

s miertelne, jednak przy odpowiednio wczesnym leczeniu z enukleacją (wyłuszczenie) gałki ocznej, chemioterapią i radioterapią przez ycie jest niemal pewne. Czasem dochodzi do samoistnej regresji guza.

Mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy rhabdomyosarcoma (RMS)

Najczęstszy nowotwo r tkanek miękkich u dzieci i młodziez y (zwykle przed 20 r. z.). Występuje najczęs ciej w okolicach głowy i szyi raz układu moczowo-płciowego

Mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy typy

zarodkowy (50-60%_, pecherzykowy,(20%) pleomorficzny(5%)

zarodkowy

groniasty (botryoides) ~ wrzecionowatokomo rkowy (fusocellulare)

pęcherzykowy

alveolar) – 20%; charakterystyczna dla niego są translokacje chromosomalne; najczęstsza t(2;13) z powstaniem fuzji genu PAX3 na chromosomie 2 z genem FKHR na chromosomie 13

Miesniakomieska prazkowanookom Wyleczenie zalez y od:

lokalizacji guza  budowy histologicznej (najgorsze rokowanie w postaci pęcherzykowej a najlepsze w zarodkowej)  objawo w  zaburzen genetycznych

Miesniakomies prazk wyleczenie

Wyleczalny w 2/3 przypadko w u dzieci, u dorosłych gorsze rokowanie.

Lokalizacja miesniakomiesk prazk dzieci

Dzieci: 1. Okolica głowy i szyi  Oczodo ł  Powieki  Nosogardło  Zatoki przynosowe 2. Układ moczowo-płciowy 3. Przestrzen zaotrzewnowa Dorośli: 1. Mięs nie szkieletowe tułowia i kon czyn

miesniakomiesk prazk Objawy kliniczne:

Zalez ne od lokalizacji bezbolesnego guza  Krwawienie/niedroz nos c w układzie moczowo-płciowym  Rzadko z zespołami wad wrodzonych Li-Fraumeni lub nerwiakowło kniakowatos cią

Miesniakomiesk prazk Makroskopowo:

niekto re (gło wnie typ zarodkowy) w pobliz u powierzchni błon s luzowych pęcherza lub pochwy mogą tworzyc miękki, galaretowate masy przypominające kis c winogron-mięsak groniasty ‒

Miesniakomiesk prazk Makroskopowo: 2

w innych przypadkach guzy są słabo odgraniczone, rosną naciekająco, tworzą białoszare masy

Miesniakomiesk prazk mikroskopow1

Diagnostyczny element wszystkich typo w-rabdomioblast ‒ Okrągłe lub wydłuz one (rakietowate, kijankowate) o intensywnie eozynochłonnej cytoplazmie ziarnistej/wło kienkowej ‒ Jądro centralnie lub ekscentrycznie

Miesniakomiesk prazk mikroskopow2

Duz e jąderka ‒ W cytoplazmie poprzeczne prąz kowania ‒ Wodniczki z glikogenem ‒ Desmina, wimentyna, aktyna, mioglobina

RMS embryonale1

Odtwarzane ro z ne etapy rozwoju mięss i szkieletowych Luz ne pola myksoidne z litymi polami gęsto ułoz onych komo rek (małe hiperchromatyczne okrągłe komo rki z rabdomioblastami

RMS embryonale2

Ro z norodny obraz histologiczny od guzo w niskozro z nicowanych az do guzo w o wysokim stopniu zro z nicowania z komo rkami kijankowatymi z poprzecznym prąz kowaniem

RMS botryoides: 1

Pod błoną s luzową narządo w jamistych: Pęcherz moczowy, jama nosowo-gardłowa, przewody z o łciowe  Polipowaty groniasty (jak winogrono) guz

RMS botryoides: 2

WARSTWA KAMBIALNA: widoczne tuz pod nabłonkiem gęsto ułoz one niezro z nicowane komo rki, pod kto rymi znajduje się luz ne myksoidne pods cielisko

RMS alveolare1

Nieco większe niz w typie zarodkowym komo rki niezro z nicowane przemieszane z dojrzałymi rabdomioblastami i nowotworowymi komo rkami olbrzymimi  Pola komo rek nowotworowych otaczają grube pasma tkanki łącznej często z zmianami szklistymi

RMS alveolare2

Komo rki na obwodzie po ł przylegają do pasm łącznotkankowych, w częs ci centralnej tracą kohezje– obraz przypomina pęcherzyki płucne

Rozpoznanie mięsaka prąz kowanokomo rkowego stawiane po wykazaniu ro z nicowania w kierunku mięs ni szkieletowych

arkomery widoczne w mikroskopie elektronowym ‒ wykazanie czynniko w transkrypcyjnych swoistych dla mięs ni szkieletowych (miogenina lub MYOD-1) ‒ obecnos c desminy w filamentach pos rednich w badaniu immunohistochemicznym

RMS rokowania stopni

I RMS o bardzo dobrym rokowaniu (RMS botryoides et fusiforme) II RMS o pos rednim rokowaniu (RMS embryonale) III RMS o złym rokowaniu (RMS alveolare) IV RMS o nieznanym rokowaniu (RMA with rhabdoid features)

Czynniki rokownicze RMS

Wiek - lepsze rokowanie u młodszych 2. Umiejscowienie zmiany – najlepiej rokuje guz w oczodole i układzie moczowo-płciowym, gorsze w guzach kon czyn, najgorsze w przestrzeni zaotrzewnowej

Mięsak Ewinga oraz niedojrzały guz neuroektodermalny (PNET

Niedojrzałe, zbudowane z małych komo rek nowotwory kos ci i tanek miękkich. Rozpatrywane jako ro z ne postacie tego samego nowotworu o odmiennym stopnie zro z nicowania oraz dojrzałos ci elemento w neuroektodermalnych+kliniczne

PNET a M ewinga

PNET – wyraz ne zro z nicowanie neuronalne  mięsak Ewinga – niezro z nicowan

Mięsak Ewinga1

6-10% pierwotnych nowotworo w złos liwych kos ci  drugi po kostniakomięsaku co do częstos ci mięsak kos ci u dzieci  80% pacjento w ma poniz ej 20 lat  częs ciej chorują chłopcy

Mięsak Ewinga2

znaczna predylekcja do rasy białej  częstym zaburzeniem chromosomalnym jest translokacja prowadząca do fuzji genów EWS na chromosomie 22q12 z czynnikiem transkrypcyjnym z rodziny ETS 

Mięsak Ewinga3

najczęstszymi partnerami fuzji są geny FL1 na chromosomie 11q24 oraz ERG na chromosomie 21q22,

Miesak Ewinga Makroskopowo

rozwijają się w jamie szpikowej kos ci ‒ miękki, rosnący ekspansywnie guz naciekający warstwę korową oraz okostną ‒ często występują ogniska martwicy oraz zmiany krwotoczne

Mikroskopowo Miesak Ewinga1

pola jednorodnych, małych, prymitywnych komo rek, kto re są większe od limfocyto w ‒ niewielki polimorfizm ‒ w jądrach małe jąderka ‒ nieliczne mitozy

Mikroskopowo Miesak Ewinga2

lite pola poprzedzielane skąpym pods cieliskiem ‒ cytoplazma komo rek nowotworowych jest bardzo wąska i zawiera duz o glikogenu ‒ rozetki Homera-Wrighta przemawiają za neuroendokrynnym ro z nicowaniem

Miesak Ewinga Objawy1

bolesne powiększające się zmiany w trzonie kos ci długich (gło wnie w udowej) oraz płaskich kos ciach miednicy i z eber  objawy ogo lne sugerujące zakaz enie (gorączka, leukocytoza, podwyz szone OB, spadek masy ciała) 

Miesak Ewinga Objawy2

w badaniach obrazowych destrukcyjny guz, kto ry nacieka marginesy otoczenia oraz przechodzi do otaczających tkanek miękkich  charakterystyczna reakcja odczynowa w okostnej – dochodzi do odkładania kos ci w sposo b przypominający łuski cebuli

Miesak Ewinga Objawy3

złamania patologiczne

Leczenie: miesak ewinga

obejmuję chemioterapię z chirurgicznym wycięciem z nas wietlaniem lub bez.  przez ycie 5-letnie sięga 75% u pacjento w ze zmianą miejscową.

Niedojrzały guz neuroektodermalny (PNET

Guz Askina  Pozaszkieletowy guz Ewinga  70-80% przed lub około 20 roku z ycia

Niedojrzały guz neuroektodermalny (PNET charakterystyczna crcha

Charakterystyczna cecha –zro wnowaz ona translokacja t(11;22)(q24;12) EWS-FLI1-fuzyjny gen pełniący funkcję onkogenu kodujący czynniki transkrypcyjne  Cechy ro z nicowania neuroektodermalneg

Miesak ewinga: najczęstszymi partnerami fuzji są geny FL1 na chromosomie 11q24 oraz ERG na chromosomie 21q22,

powstające w ten sposo b białko ma aktywnos c czynnika transkrypcyjnego  obecnos c tych translokacji ma znaczenie diagnostyczne, 95% mięsako w Ewinga ma translokacje t(11;22)(q24; q12) lub t(21;22)(q22; q12

Cechy kliniczne PNET1

Bolesny w większos ci umiejscowiony głęboko w tkankach miękkich tułowia (obszar okołokręgosłupowy lub kon czyny dolnej)  Szybko rosnący guz

Cechy kliniczne PNET2

Klatka piersiowa (z ebra, opłucna, płuca) guz Askina  Wraz liwy na chemioterapię (najlepsze wyniki skojarzenie leczenia chirurgicznego, chemio- i radioterapii); 5-letnie przez ycie 20-30%

Cechy kliniczne PNET3

Przerzuty do płuc, kos ci, węzło w (obecne u 25-50% chorych w momencie rozpoznania)

Morfologia: PNEt1

Lite pola lub zraziki otoczone ucis niętymi cienkos ciennymi naczyniami ze skąpa ilos ci tkanki łącznej (barwienie na obecnos c wło kien retikulinowych)  Mo...

Morfologia: PNEt2

Glikogen w cytoplazmie  Martwica filigranowa  Mitozy nie tak liczne (kontrast do niezro z nicowanego obrazu)  Duz e spektrum zro z nicowania neuroendokrynnego

Morfologia: PNEt3 neuroepithelioma

W guzach typu neuroepithelioma cytoplazma komo rek jest bardziej eozynochłonna, większy polimorfizm jąder z kilkoma jąderkami; chromatyna bardziej gruboziarnista  Często rozetki Homera-Wrighta lub Flexnera-Wintersteinera

Fenyloketonuria (PKU)

Występuje z częstos cią 1 na 10000 z ywo urodzonych dzieci rasy białej. Najpowszechniejsza forma jest okres lana mianem PKU klasycznej (powszechna u oso b pochodzenia skandynawskiego). Znanych jest wiele warianto w PKU.

Fenyloketonuria (PKU) dziedziczenie

dziedziczona autosomalnie recesywnie ‒ w przypadkach klasycznych niedobo r hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH), co prowadzi do hiperfenyloalaninemii

Fenyloketonuria (PKU) objawy

bezpos rednio po urodzeniu brak odchylen od stanu prawidłowego ‒ rosnące stęz enie fenyloalaniny powoduje uszkodzenie mo zgu ‒ od 6 miesiąca z ycia cięz kie upos ledzenie umysłowe ‒ 1/3 chorych nie zacznie chodzic, 2/3 nie mo wi

Fenyloketonuria (PKU) objawy2

napady padaczkowe ‒ zaburzenia o charakterze neurologicznym (nasilone wymioty) ‒ obniz ona pigmentacja włoso w ‒ rumien sko ry

PKU zaburzeniom mozna zapobiegac

Zaburzeniom tym moz na przeciwdziałac przez wyeliminowanie fenyloalaniny z diety, dlatego tak waz ne są wczesne badania przesiewowe

Etiologia na podłożu biochemicznym Fenyloketonuria

Brak moz liwos ci przekształcenia fenyloalaniny w tyrozynę. Gdy dochodzi do zablokowania metabolizmu fenyloalaniny z powodu brak hydroksylazy fenyloalaninowej powstają liczne metabolity pos rednie

Brak moz liwos ci przekształcenia fenyloalaniny w tyrozynę. Gdy dochodzi do zablokowania metabolizmu fenyloalaniny z powodu brak hydroksylazy fenyloalaninowej powstają liczne metabolity pos rednie

(na drodze szlako w obocznych), kto re są wydzielane z moczem i potem, co powoduje charakterystyczny mysi zapach.

Nadmiar fenyloalaniny i jej metabolito w pos rednich powoduje

uszkodzenie mo zgu. Brak tyrozyny, kto ra jest prekursorem melaniny, odpowiada za jasny kolor sko ry i włoso w.

Etiologia molekularna Fenyloketonuria

zidentyfikowano 500 typo w zmutowanych typo w alleli genu PAH, tylko częs c powoduje cięz ki niedobo r enzymu  całkowity brak enzymu powoduje powstanie klasycznych cech PKU, u chorych z zachowaniem przynajmniej 6% aktywnos ci enzy UMIARYKOW

Etiologia molekularna Fenyloketonuria2

niekto re mutacje powodują umiarkowany wzrost fenyloalaniny w surowicy krwi bez towarzyszących zaburzen  do odro z nienia łagodnej postaci hiperfenyloalaninemii od klasycznej PKU konieczne jest oznaczenie stęz enia fenyloalaniny we krwi

Etiologia molekularna Fenyloketonuria3

w postaci klasycznej poziom fenyloalaniny jest pięciokrotnie wyz szy od normy  dopiero po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badan biochemicznych moz e byc uzasadnione poszukiwanie specyficznej mutacji powodującej chorob

Etiologia molekularna Fenyloketonuria4

wyniki badan molekularnych mogą byc wykorzystane do wykrywania nosicielstwa u oso b obciąz onych ryzykiem U 2% chorych stwierdza się nieprawidłowos ci w syntezie lub regeneracji tetrahydrobiopteryny...

Fenyloketonuria matczyna

Kobiety chore na fenyloketonurię rozwijają się prawidłowo i osiągają wiek prokreacyjny. Jednak występuje u nich hiperfenyloalaninemia, spowodowana zaprzestaniem leczenia dietetycznego po osiągnięciu wieku dojrzałego

Fenyloketonuria matczyna PRCOENTY

U 75-90% dzieci tych matek stwierdza się upos ledzenie umysłowe i małogłowie, a u 15% wrodzone wady serca (chociaz są one zazwyczaj heterozygotami). Zespo ł tych wad okres la się jako fenyloketonuria matczyna.

Nowotwory złos liwe są

są drugą najczęstszą przyczyną zgonu ws ro d dzieci w wieku 4-14 lat. Nowotwory łagodne występują częs ciej niz złos liwe.

Trudności w rozpoznawaniu i leczeniu chorób nowotworowych u dzieci: 1

szybki przebieg choroby  brak swoistych objawo w klinicznych  duz a wraz liwos c na leczenie przeciwnowotworowe  po z ne następstwa leczenia

Trudności w rozpoznawaniu i leczeniu chorób nowotworowych u dzieci: 1

wspo łpraca w wielospecjalistycznym zespole  tylko 2 % występuje u dzieci; gło wna przyczyna zgonu w grupie 1-15 lat (zatrucia, urazy)  Nowotwory nienabłonkowe(układ krwiotw...

Częstość występowania nowotworów:

1) Białaczki (30%) 2) Nowotwory mo zgu (20%) 3) Chłoniakinieziarniczei ziarnica złos liwa (12%) 4) Neuroblastoma 5) Mięsaki tkanek miękkich 6) Guz Wilmsa

Blastoma

zarodkowy, niedojrzały, płodowy -nowotwory zbudowane z niedojrzałych komo rek, często przypominające niekto re etapy rozwoju embrionalnego narządo w

Small round blue cell tumors

nowotwory drobnookrągłokomo rkowe

Diagnostyka guzów drobnookrągłokomórkowych:

Obraz mikroskopowy  Dane kliniczne  Badania obrazowe  Immunohistochemia  Cytogenetyka, genetyka molekularna

Diagnostyka różnicowa guzów drobnookrągłokomórkowych

Neuroblastoma  PNET  Rhabdomyosarcoma  Chłoniak złos liwy  Białaczka  Desmoplastyczny guz drobnookragłokmo rkow

Objawy kliniczne nieswoiste

Podwyz szona ciepłota ciała ‒ Nocne poty ‒ Brak przyrostu masy ciała lub jej utrata powyz ej 10% w ciągu 6 miesięcy ‒ Osłabienie ‒ Draz liwos c, zmiana usposobienia

Objawy kliniczne swoiste1

Narastające bo le kostne (niszczenie istoty korowej przez pierwotny guz kos ci/ rozsadzanie jamy szpikowej przez proliferujące komo rki białaczkowe) ‒ Trudnos ci w chodzeniu, utykanie, zaniki mięs niowe

Objawy kliniczne swoiste2

Uwypuklenia/ guzki podczas palpacji kos ci płaskich (czaszka, łopatki) ‒ Wytrzeszcz gałek ocznych z wylewami okularowymi (zajęcie oczodoło w przy neuroblastoma)

Objawy kliniczne swoiste3

Powiększenie obwodu brzucha, uwypuklenie okolicy lędz wiowej, okolicy nadbrzusznej ‒ Bo le związane z krwawieniem do guza i jego gwałtownym powiększaniem ‒ Guzek powiększający się w tkankach miękkich (mięsaki) ‒

Objawy kliniczne swoiste4

Krwiomocz (guz Wilmsa) ‒ Masy groniaste widoczne w ujs ciu pochwy (sarcoma, botryoides) ‒ Koci błysk (białe oko), zez

Objawy kliniczne swoiste5

Bo le głowy, nudnos ci, poranne wymioty, zaburzenia ro wnowagi, poraz enie nerwo w czaszkowych

Nowotwory łagodne

Potworniaki okolicy krzyżowo-guzicznej (sacrococcygeal teratoma) Naczyniaki krwionośne (hemangioma) Naczyniaki limfatyczne (lymphangioma)

Naczyniaki krwionośne (hemangioma)

najczęs ciej występujące guzy okresu niemowlęcego ‒ jamiste lub włosowate (te drugie częstsze u dorosłych) ‒ gło wnie w sko rze, zwłaszcza twarzy i głowy ‒ płaskie bądz wypiętrzone, nieregularne czerwononiebieskie twory

Naczyniaki krwionośne (hemangioma)

większe płaskie zmiany to plamy wina porto ‒ mogą się powiększac z rozwojem dziecka jednak częs ciej dochodzi do samoistnej remisji pewna częs c naczyniako w jamistych rozpoznawanych w OUN moz e wsytępowac rodzinnie (mutacja w jednym z trzech geno w CCM

Naczyniaki krwionośne (hemangioma)

czasem bywają objawem zaburzen dziedzicznych związanych z nieprawidłowos ciami w narządach wewnętrznych np. w zespołach von Hippla-Lindaua (naczyniakowatos c siatko wkowo-mo z dz kowa) i Struge'a-Webera (naczyniakowatos c twarzowo-mo zgowa) ‒

Naczyniaki limfatyczne (lymphangioma)

w ich s wietle przestrzenie w kształcie torbieli oraz tworo w jamistych wysłanych komo rkami s ro dbłonka i otoczonych naciekami limfatycznymi ‒ komory naczyniaka zawierają jasny płyn

Naczyniaki limfatyczne (lymphangioma) wystepowanie

mogą występowac w obrębie sko ry, szyi, pachy, s ro dpiersia, pozaotrzewnowo ‒ po urodzeniu mają tendencję do rozrostu i mogą uciskac struktury s ro dpiersia lub sploty nerwowe pachy

Potworniaki okolicy krzyżowo-guzicznej (sacrococcygeal teratoma)

najczęs ciej występujące guzy wywodzące się z komo rek zarodkowych (40%) ‒ 10% istnieje z wrodzonymi anomaliami rozwojowymi, gło wnie z defektami jelita grubego, okolic odbytnicy, zaburzeniami rozwojowymi okolicy linii pos rodkowej ciała

Potworniaki okolicy krzyżowo-guzicznej (sacrococcygeal teratoma) 2

75% jest histologicznie dojrzała i ma łagodny przebieg, 12% jest jednoznacznie złos liwych ze skutkiem letalnym, pozostałe klasyfikowane jako potworniaki niedojrzałe ‒ łagodne u niemowląt do 4 miesiąca z ycia, złos liwe zazywczaj u dzieci starszych

Nowotwory złośliwe Najczęs ciej atakowane struktury

układ krwiotwo rczy  tkanka nerwowa  tkanki miękkie

Ro z nice między nowotworami złos liwymi dzieci i oso b dorosłych:

częsta wspo łzalez nos c nieprawidłowego rozwoju i ryzyka indukcji procesu nowotworzenia ‒ występowanie konstytucjonalnych nieprawidłowos ci genetycznych predysponujących do rozwoju raka

Ro z nice między nowotworami złos liwymi dzieci i oso b dorosłych: 2

tendencja złos liwych zmian nowotworowych spotykanych u płodo w i noworodko w do samoistnej remisji lub do przekształcenia się w struktury dojrzałe ‒ poprawiający się wskaz nik przez ywalnos ci i wyleczen w wielu przypadkach nowotworo w wieku dziecięcego

Wiele nowotworo w wieku dziecięcego okres la się mianem

guzo w drobno-okrągło-niebieskokomórkowych, do kto rych nalez ą: ‒ nerwiaki zarodkowe wspo łczulne ‒ chłoniaki ‒ mięs niakomięsaki prąz kowanokomo rkowe ‒ mięsak Ewinga ‒ niekto re postacie guza Wilmsa

Zespół nagłej śmierci niemowlęcia (sudden infant death syndrome, SIDS)

... nagły i nieoczekiwany zgon niemowlęcia poniżej 1 rż., którego adekwatnych przyczyn nie wyjaśniają ani badanie podmiotowe pod kątem stanu klinicznego dziecka w okresie poprzedzającym zgon

SIDS

w nocy – stąd potoczne pojęcie (nagłej) śmierci łóżeczkowej w kontekście SIDS  Pierwsza na liście w USA oraz trzecią na świecie przyczyna zgonów między 1mż. a 1 rż,  W 90% dotyczy niemowląt poniżej 6mż.  Większość zgonów między 2 a 4 mż.

PatogenezaSIDS1

Zaburzenia o uwarunkowaniach wieloczynnikowych ajbardziej frapująca hipoteza dotyczy opóźnienia rozwoju wrażliwości i odpowiedzi dziecka na bodźce (czynniki pobudzające) oraz mechanizmów kontroli funkcji krążeniowo-oddechowych

PatogenezaSIDS2

Model potrójnego ryzyka wystąpienia SIDS – efekt hipotezy o nakładaniu się trzech zmiennych

Model potrójnego ryzyka wystąpienia SIDS – efekt hipotezy o nakładaniu się trzech zmiennych 1 i2

1) różnie uwarunkowanej podatności dziecka na tego typu zaburzenia 2) krytycznego okresu w życiu dziecka z punktu widzenia homeostazy

Model potrójnego ryzyka wystąpienia SIDS – efekt hipotezy o nakładaniu się trzech zmiennych 3

3) współistnienia jednego lub kilku egzogennych czynników obciążających (zewnątrzpochodnych czynników stresogennych

Czynniki mogące sprzyjać wystąpieniu SID Czynniki rodzicielskie

‒ Młody wiek matki (poniżej 20rż) ‒ Palenie tytoniu przez matkę w ciąży ‒ Stosowanie narkotyków przez rodziców ‒ Krótki okres między ciążami ‒ Brak lub późna opieka położnicza ‒ Niski status socjoekonomiczny

Czynniki po stronie niemowlęcia Czynniki mogące sprzyjać wystąpieniu SIDS 1

Nieprawidłowości rozwoju pni mózgu związane z nieprawidłowymi odruchami autonomicznymi oraz zakłóceniami mechanizmów kontrolnych w zakresie czynności krążeniowo-oddech

Czynniki po stronie niemowlęcia Czynniki mogące sprzyjać wystąpieniu SIDS 2

Wcześniactwo lub niska masa urodzeniowa ‒ Płeć męska ‒ Ciąża mnoga ‒ SIDS u rodzeństwa z wcześniejszych ciąż

Czynniki po stronie niemowlęcia Czynniki mogące sprzyjać wystąpieniu SIDS 3

Zstępujące infekcje dróg oddechowych ‒ Polimorfizm komórek rozrodczych w zakresie genów odpowiedzialnych za rozwój autonomicznego systemu nerwowego

Czynniki środowiskow Czynniki mogące sprzyjać wystąpieniu SIDS

Spanie na brzuszku ‒ Spanie w zbyt miękkim łóżku ‒ Przegrzanie ‒ Spanie z rodzicami przez pierwsze 3mż

1Nieprawidłowości stwierdzane w przypadkach SIDS w badaniach pośmiertnych*

Infekcje (wirusowe zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie oskrzeli i płuc) ‒ Niewykryte wcześniej wady rozwojowe (wrodzone zwężenie aorty, nieprawidłowe odejście lewej tętnicy wieńcowej od tętnicy płucnej

2Nieprawidłowości stwierdzane w przypadkach SIDS w badaniach pośmiertnych*

Maltretowanie dziecka (celowe uduszenie) ‒ Zaburzeni o podłożu genetycznym lub metabolicznym (zespół wydłużonego odcinka QT, zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych, kardiomiopatia histiocytarna, nieprawidłowa odpowiedź zapalna)

Morfoligia SIDS1

W 80% przypadków liczne wybroczyny, szczególnie w grasicy, na opłucnej ściennej i trzewnej oraz w obrębie nasierdzia  Makroskopowo płuca cechuje przekrwienie, z wypełnieniem krwią także łożyska naczyniowego, bez cech obrzęku w obrazie mikroskopowym

Morfoligia SIDS2

Nieprawidłowa budowa pnia mózgu – m.in. hipoplazja jądra łukowatego, nieznaczne zmniejszenie liczby neuronów w obrębie pnia mózgu

Obrzęk uogólniony płodu

gromadzenie się płynu przesiękowego w organizmie płodu Najważniejsze przyczyny obrzęku uogólnionego płodu (przyczyna też może być nieznana – idiopatyczna -20%)

Najważniejsze przyczyny obrzęku uogólnionego płodu

Przyczyny sercowo – naczyniowe Aberracje chromosomowe Zmiany w obrębie klatki piersiowej Niedokrwistość u płodu Ciąża bliźniacza Infekcje Nowotwory Uwarunkowane genetycznie wady metabolizmu

Przyczyny sercowo – naczyniowe ‒

Wady wrodzone ‒ Tachyarytmia ‒ Niewydolność serca z dużą pojemnością minutową (przeciążeniowa

Aberracje chromosomowe

Zespół Turnera ‒ Trisomia 18 ‒ Trisomia 21

Zmiany w obrębie klatki piersiowej

Wrodzona torbielowatość gruczolakowata płuc (CCAM) ‒ Przepuklina przeponowa

Niedokrwistość u płodu

Homozygotyczna alfa-talasemia ‒ Infekcje parwowirusem B19 ‒ Obrzęk immunologiczny (niezgodność w zakresie Rh i AB0

Ciąża bliźniacza

Zespół przetoczenia płodowo-płodowego

Infekcje

Wirus cytomegalii ‒ Kiła ‒ Toksoplazmoza

Obrzęk immunologiczny, przyczyny

choroba hemolityczna spowodowana przeciwciałami powstałymi w wyniku niezgodności grup krwi między matką a płodem Gdy płód odziedziczy po ojcu determinanty antygenów erytrocytów obce układowi odpornościowemu matki (głównie Rh i AB0)

Erytrocyty płodu przenikają do krążenia matki podcza

3 trymestru ciąży (gdy cytotrofoblast przestaje tworzyć barierę ochronną) lub podczas porodu (w wyniku przedostania się krwi dziecka do krwiobiegu matki

Erytrocyty płodu przenikają do krążenia matki podczas 3 trymestru ciąży ->

czulenie matki obcym antygenem → tworzenie przeciwciał pokonujących barierę łożyskową

czulenie matki obcym antygenem → tworzenie przeciwciał pokonujących barierę łożyskową

Destrukcja erytrocytów płodu Postępująca niedokrwistość Niedokrwienie tkanek, wewnątrzmaciczna niewydolność krążenia, obrzęki obwodowe

Odpowiedź układu odpornościowego modyfikowana przez różne czynniki: Obrzęk immunologiczny

Jednoczesna niezgodność w układzie AB0 Dawka immunizującego antygenu Izotyp produkowanych przez matkę przeccial

Jednoczesna niezgodność w układzie AB0

ochrona matki przez immunizacją w zakresie Rh, bo krwinki natychmiastowo opłaszczanie przez izohemaglutyniny (anty-A i anty-B) i usuwane z krwioobiegu

Dawka immunizującego antygenu

choroba hemolityczna rozwija się tylko gdy dojdzie do znacznego przecieku krwi płodu do krwioobiegu matki (>1ml Rh+ krwinek czerwonych

Izotyp produkowanych przez matkę przeciwciał

przez łożysko przenikają IgG (nie przenikają IgM) – pierwszorazowa ekspozycja na antygen → powstają przeciwciała IgM, więc choroba hemolityczna jest rzadkości w pierwszej ciąży; kolejne ciąże → gwałtowna produkcja przeciwciał klasy IgG

Obecnie matkom Rh- krótko po urodzeniu dziecka Rh+ podaje się

immunoglobulinę anty-D – neutralizuje antygeny płodowych erytrocytów, przez co zabezpiecza przez ekspozycją na antygen Rh i przed wytworzeniem skierowanej przeciwko nim pamięci immunologicznej 

Obecnie matkom Rh- krótko po urodzeniu dziecka Rh+ podaje się immunoglobulinę anty-D – Profilaktyka ta sprawiła

że obecnie główną przyczyną choroby hemolitycznej jest niezgodność w zakresie AB0 – rzadko, łagodniejszy przebieg, najczęściej noworodki A lub B a matka 0

Obrzęk nieimmunologiczny  Przyczyny

zaburzenia współistniejące z wadami układu krążenia, aberracjami chromosomowymi oraz niedokrwistością u płodu

zaburzenia współistniejące z wadami układu krążenia, aberracjami chromosomowymi oraz niedokrwistością u płodu 1

nieprawidłowości układu krążenia – nieprawidłowości w obrębie układu sercowonaczyniowego zarówno strukturalne jak i czynnościowe (np. arytmie)

zaburzenia współistniejące z wadami układu krążenia, aberracjami chromosomowymi oraz niedokrwistością u płodu 2

aberracje chromosomowe – monosomia X (zespół Turnera), trisomia 21 i 18 - bo wady rozwojowe serca, chociaż w zespole Turnera również zaburzenia odpływu chłonki i gromadzenie się płynu w okolicy kark

zaburzenia współistniejące z wadami układu krążenia, aberracjami chromosomowymi oraz niedokrwistością u płodu 3

niedokrwistość płodu – powstająca z innych przyczyn niż choroba hemolityczna; homozygotyczna alfa-talasemia, przezłożyskowa infekcja parwowirusem B19

niedokrwistość płodu – powstająca z innych przyczyn niż choroba hemolityczna; homozygotyczna alfa-talasemia, przezłożyskowa infekcja parwowirusem B19

(wirus dostaje się do komórek prekursorowych szeregu czerwonokrwinkowego → replikacja wirusa → zahamowanie dojrzewania erytrocytów → niedokrwistość aplastyczna) 

aberracje chromosomowe – monosomia X (zespół Turnera), trisomia 21 i 18 - bo wady rozwojowe serca

wodniak torbielowaty

inną przyczyną zarówno immunologicznego jak nieimmunologicznego obrzęku uogólnionego jest

niedotlenienie tkanek z wtórnymi zaburzeniami pracy serca i niewydolnością krążenia

Obrzęk nieimmunologiczny dodatkowo

dodatkowo – wtórna niewydolność wątroby → hipoalbuminemia → obniżenie ciśnienia onkotycznego krwi → narastanie obrzęku

Morfologia: obrzęk1

uogólniony obrzęk płodu – najcięższa forma; lżejsze – obrzęki ograniczone do jamy opłucnej, otrzewnej (wodobrzusze) czy okolicy karku  współistnienie cech dysmorficznych – sugeruje aberracje chromosomowe

Morfologia: obrzęk2

gdy obrzęk związany z niedokrwistością płodu – płód i łożysko blade, wątroba i łożysko powiększone na skutek niewydolności serca i przekrwienia

Morfologia: obrzęk3

kompensacyjny rozrost komórek szeregu czerwonokrwinkowego w szpiku (z wyjątkiem niedokrwistości spowodowanej infekcją parwowirusem B19) oraz pozaszpikowe ogniska hematopoezy

pozaszpikowe ogniska hematopoezy gdzie?

w wątrobie, śledzionie, a także płucach, węzłach chłonnych czy nawet w obrębie mięśnia sercowego → skutkuje to obecnością w krążeniu obwodowym licznych normoblastów oraz niedojrzałych erytroblastów (erytroblastoza płodowa

Morfologia: obrzęk4

żółtaczka jąder podkorowych mózgu – charakterystyczne żółte zabarwienie parenchymy poprzez odkładanie złogów bilirubiny jądrach podstawnych na skutek zwiększonej hemolizy erytrocytów

żółtaczka jąder podkorowych mózgu – charakterystyczne żółte zabarwienie parenchymy poprzez odkładanie złogów bilirubiny jądrach podstawnych na skutek zwiększonej hemolizy erytrocytów

(przy hiperbilirubinemii >20mg/dl u dzieci o czasie oraz niższej u wcześniaków)

Cechy kliniczne Obrzęk1

Istotne wczesne rozpoznanie obrzęku Choroba hemolityczna w zakresie AB0 – trudniejsza do przewidzenia, ale można się spodziewać w przypadku niezgodności grup krwi matki i

Cechy kliniczne Obrzęk2

Gdy urodzenie martwego dziecka lub śmierć zaraz po urodzeniu – konieczne szczegółowe badanie pośmiertne aby określić przyczynę i wykluczyć potencjalne ryzyko ponownego wystąpienie tego typu zaburzeń

Cechy kliniczne Obrzęk3

Obrzęk na skutek konfliktu Rh – łatwo monitorować bo stopień jego ciężkości koreluje z rosnącymi mianami przeciwciał anty-Rh w surowicy krwi matki; w płynie owodniowym wysokie stężenie bilirubiny

Wady wrodzone

defekty strukturalne stwierdzane najczęściej w chwili urodzenia się dziecka, choć niektóre wady, jak wada serca czy nerek, mogą objawiać się klinicznie dopiero w późniejszym wieku

Terminy używane w opisywaniu błędów morfogenezy:

Malformacje Dysrupcje Deformacje

Malformacje

(wady rozwojowe) – pierwotne błędy morfogenezy

Malformacje 1

dochodzi w nich do wewnątrzpochodnego nieprawidłowego procesu rozwojowego ‒ częściej uwarunkowane wieloczynnikowo, niż pojedynczą mutacją czy aberracją chromosomow

Malformacje 2

mogą dotyczyć jednego narządu lub układu (np. wady i choroby serca) lub mogą być wady mnogie i odnosić się do wielu narządów i tkane

Dysrupcje

(przerwania) – efekt wtórnego uszkodzenia narządu lub obszaru ciała, który dotychczas rozwijał się prawidłowo

Dysrupcje 1

powstają na skutek zewnątrzpochodnego nieprawidłowego procesu rozwojowego mogą być również wynikiem wielu czynników środowiskowych ‒ nie są dziedziczne, nie ma ryzyka ponownego wystąpienia w ponownych ciążach

Dysrupcje 2

klasyczny przykład – pasma owodniowe – powstałe w skutek pęknięcie worka owodniowego, otaczające, uciskające lub zaczepiające się o różne części ciała rozwijającego się płodu

Deformacje

podobnie jak dysrupcje powstają na skutek zewnątrzpochodnego nieprawidłowego procesu rozwojowego ‒ dotyczą ok. 2% noworodków

Deformacje

podstawowe zaburzenie w patogenezie deformacji: miejscowy lub uogólniony ucisk wywierany na rozwijający się płód przez nieprawidłowe siły biomechaniczne

Deformacje najbardziej znany czynnik:

: ucisk wywierany przez macicę – w 35-38 tygodniu ciąży płód rośnie szybciej niż macica z jednoczesnym zmniejszeniem względnej objętości płynu owodniowego 

Deformacje czynnik

czynniki matczyne zwiększające ryzyko: pierwsza ciąża, mały trzon macicy, wady rozwojowe macicy (macica dwurożna), mięśniakowatość

Deformacje czynnik

czynniki płodowe zwiększające ryzyko: ciąża mnoga, małowodzie, nieprawidłowe położenie płodu

Sekwencje

mnogie nieprawidłowości rozwojowe, które są wtórnym rezultatem pierwotnego, zidentyfikowanego zaburzenia organogenezy ‒ pierwotną przyczyną może być malformacja, dysrupcja lub deformacja

Sekwencja przyklady

przykład: sekwencja małowodzia (sekwencja Potter)  małowodzie = zmniejszenie ilości płynu owodniowego

przyczyny malowodzia

stała utrata płynu owodniowego wskutek pęknięcia owodni, niewydolność maciczno-łożyskowa związana z nadciśnieniem tętniczym lub gestozą u matki lub agenezja nerek (mocz jest podstawowym składnikiem płynu owodniowego

malowodzie, ucisk na plod

spłaszczona twarz, nieprawidłowe ułożenia stóp i rąk, zwichnięcia stawów biodrowych, zaburzony rozwój klatki piersiowej przez co ucisk płuc, co uniemożliwia przeżycie dziecka

Zespół malformacyjny

Występowanie kilku współistniejących ze sobą wad, których podłoża nie da się wyjaśnić wpływem jednego określonego czynnika inicjującego na proces morfogenezy ‒

Zespół malformacyjny jest najczesciej

skutkiem jednego czynnika przyczynowego wpływającego równocześnie na wiele tkanek

Agenzja, aplazja, hipoplazja

Agenezja – całkowity bak narządu lub jego zawiązka  Aplazja – brak rozwoju narządu  Hipoplazja – niedorozwój narządu

Atrezja

Atrezja – brak udrożnienia (wrodzone zrośnięcie) narządu trzewnego lub przewodu mającego w warunkach prawidłowych światło (jelito, drogi żółciowe

Wady rozwojowe etiologia

Trzy główne kategorie przyczyn: genetyczne, środowiskowe, wieloczynnikowe

Etiologia Przyczyny genetyczne1

praktycznie we wszystkich zespołach chorobowych zależnych od aberracji chromosomowych obecne są wady wrodzone (np. w zespole Downa, zespole Turnera, Klinefeltera); większość powstaje w czasie gametogenezy – nie występują rodzinnie

Etiologia Przyczyny genetyczne2

mutacje pojedynczych genów dziedziczone w sposób mendlowski – np. holoprosencefalia będąca najczęstszych zaburzeniem u człowieka przodomózgowia i środkowej części twarzy

Przyczyny środowiskowe1

embriopatia różyczkowa – praktycznie wyeliminowana w krajach rozwiniętych dzięki szczepieniom ochronnym ‒ leki i związki chemiczne o działaniu teratogennym:

leki i związki chemiczne o działaniu teratogennym

talidomid – lek uspokajający, leczenie nowotworów, 50-80% wystąpienia wad kończyn po przyjmowaniu go w ciąży, nikotyna, alkohol, warfaryna (antykoagulant p.o),  kwas 13-cis-retinowy (leczenie ciężkiego trądziku

Przyczyny środowiskowe2

cukrzyca – hiperglikemia matki indukuje hiperinsulinemię u płodu co powoduje makrosomię płodu (powiększenie narządów wewnętrznych, zwiększenie tkanki tłuszczowej, zwiększenie masy mięśni) ‒

Przyczyny środowiskowe3

wady serca + wady rozwojowe cewy nerwowej + duże wady wrodzone OUN = embriopatia cukrzycowa

Przyczyny wieloczynnikowe1

oznaczają interakcje między elementami środowiskowymi a dwoma lub większą liczbą genów o umiarkowanym zwykle wpływie na cechy fenotypu

Przyczyny wieloczynnikowe2

dość często obserwowane wady, jak rozszczep wargi i/lub podniebienia, wady cewy nerwowej

Patogeneza: wady rozwojowe

1) okres ciąży, w którym doszło do ekspozycji na teratogen 2) defekty rozwojowe mogą być również efektem defektem genetycznym dotyczących szlaków sygnałowych

1) okres ciąży, w którym doszło do ekspozycji na teratogen

Okres rozwoju wewnątrzmacicznego podzielony na dwie fazy – 1. okres rozwoju embrionalnego, pierwsze 9 tygodni ciąży oraz 2. okres życia płodowego – do porodu

we wczesnym okresie życia zarodkowego (pierwsze 3 tygodnie) – może dojść do

uszkodzenia wystarczającej liczby komórek aby doszło do poronienia albo tylko części komórek z możliwością uruchomienia procesów naprawczych, pozwalających uniknąć defektów rozwojowych

między 3 a 9 tygodniem

szczególna podatność na czynniki teratogenne

szczyt miedzy 4 a 5 tygodniem

w tym czasie różnicowanie się zawiązków narządów pierwotnych z zarodkowej warstwy komórek ‒ rozwój płodu po okresie organogenezy – zmniejszona wrażliwość na czynniki teratogenne

defekty rozwojowe mogą być również efektem defektem genetycznym dotyczących szlaków sygnałowych, które są także docelowym punktem działania teratogenu; przykłady:

defekty rozwojowe mogą być również efektem defektem genetycznym dotyczących szlaków sygnałowych, które są także docelowym punktem działania teratogenu; przykłady:

cyklopamina

– inhibitor szlaku Hedgehog, teratogen pochodzenia roślinnego, owce zjadające rośliny zawierające ten związek rodziły jagnięcia z nieprawidłowościami

– inhibitor szlaku Hedgehog, teratogen pochodzenia roślinnego, owce zjadające rośliny zawierające ten związek rodziły jagnięcia z nieprawidłowościami

w postaci holoprosencefalii oraz cyklopii (jednoocze)

kwas walproinowy

lek przeciwpadaczkowy i jednocześnie znany teratogen, zaburza funkcje całej grupy białek homeotycznych (białka HOX)

(białka HOX)

– będące niezbędne w procesie transkrypcyjnymi niezwykle ważnymi dla prawidłowego rozwoju; białka HOX odpowiedzialne za kształtowanie kończyn, kręgów, struktur twarzoczaszki

mutacja genów HOX – odpowiedzialne za nieprawidłowości rozwojowe

imitujące cechy obserwowane w przypadkach embriopatii spowodowanej przez kwas walproinowy

witamina A

pochodna kwasu retinowego

Brak wit a

wady rozwojowe gałek ocznych, układu rozrodczego, moczowego, sercowo-naczyniowego, przepony i płuc

Nadmiar wit A

u kobiet leczonych na trądzik preparatami zawierającymi kwas retinowy – może wystąpić embriopatia spowodowana kwasem retinowym (wady OUN, serca, twarzoczaszki, rozszczep wargi i podniebienia

Infekcje okołoporodowe

Do infekcji moz e dochodzic poprzez pochwę oraz kanał szyjki macicy (infekcje wstępujące) lub przez łoz ysko (infekcje krwiopochodne)

Zakaz enia przezszyjkowe (wstępujące) 1

mogą miec charakter wewnątrzmaciczny lub do zakaz enia moz e dojs c podczas porodu  dotyczy to większos ci zakaz en bakteryjnych (paciorkowce typu alfa) oraz niekto rych infekcji wirusowych (wirus opryszczki)

Zakaz enia przezszyjkowe (wstępujące) 2

zwykle pło d aspiruje zainfekowany płyn owodniowy lub zostaje zainfekowany podczas przechodzenia przez kanał rodny

Zakaz enia przezszyjkowe (wstępujące) 3

wiąz e się zazwyczaj z zapaleniem błon płodowych (chorioamonitis) i zapaleniem sznura pępowiny (funisitsi)  typowe dla wrodzonych zapalen płuc, cięz kich przypadko w posocznicy i zapalen opon mo zgowo-rdzeniowych

Zakaz enia przezłoz yskowe 1

czynnik infekcyjny przedostaje się do krwiobiegu płodu przez kosmki łoz yska  moz e następowac w dowolnym okresie ciąz y lub podczas porodu w wyniku transfuzji matczyno-płodowej

Zakaz enia przezłoz yskowe 2

typowe dla HBV, HIV, toksoplazmozy, malarii, niekto rych bakterii (Listeria, Treponema)  infekcje o najpowaz niejszych sutkach klinicznych i występujące najczęs ciej okres la się akronimem TORCH

TORCH

(T) toksoplazmoza (O) inne np. krętek blady (R) wirus ro z yczki (C) wirus cytomegalii (H) wirus opryszczki

zakaz enia z grupy TORCH we wczesnym okresie ciąz y mogą byc przyczyną wystąpienia:

zahamowania wzrostu ‒ niepełnosprawnos ci intelektualnej ‒ obustronnej zac my ‒ wrodzonych wad serca

infekcje w po z niejszym okresie ciąz y wiąz ą się z

uszkodzeniem tkanek w przebiegu przewlekłych proceso w zapalnych (zapalenie mo zgu, naczynio wki, siatko wki, płuc, powiększenie s ledziony, wątroby, zmiany zapalne mięs nia sercowego)

Mukowiscydoza (cystic fibrosis, CF) 1

Występuje u 1 na 3200 z ywych urodzen,  Najczęstsza letalna chorobą uwarunkowaną genetycznie występująca u rasy białej.

Mukowiscydoza (cystic fibrosis, CF) 2

Dziedziczona jest autosomalnie recesywnie.  Występuje znaczne zro z nicowanie cech fenotypowych zalez ne od szerokiego zestawu mutacji w obrębie genu warunkującego wystąpienie objawo w chorobowych

W przebiegu mukowiscydozy dochodzi do zaburzen 1

przezbłonowego transportu jono w, mających wpływ na funkcję wydzielnicze: ‒ gruczoło w egzokrynnych

W przebiegu mukowiscydozy dochodzi do zaburzen 2

komo rek nabłonka wys ciełającego drogi oddechowe, przewo d pokarmowy i drogi wyprowadzające towarzyszących mu narządo w ‒ struktury układu rozrodczego

Nadmiernie gęsta wydzielina blokująca

drogi oddechowe i przewody wyprowadzające trzustki odpowiada za dwa najistotniejsze objawy kliniczne:  nawracające przewlekłe zapalenie płuc  niewydolnos c trzustki

Zewnątrzwydzielnicze gruczoły potowe nie wykazują

zmian strukturalnych jednak wysokie stęz enie NaCl w pocie jest stałą i charakterystyczną biochemiczną nieprawidłowos cią w CF

Patogeneza mukowiscydoza

Nieprawidłowa funkcja białka pełniącego rolę przezbłonowego kanału jonowego w komórkach epitelialnych, kodowanego przez gen regulatora transportu przez błonę komórkową (CFTR)

(CFTR) zlokalizowany

w regionie 7q31.1.

Mukowiscydoza: Zmienne włas ciwos ci s luzu zalez ą od

zaburzen transportu jono w chlorkowych. Mutacje genu CFTR czynią błonę komo rek nabłonkowych względnie nieprzepuszczalną dla jono w Cl-.

Mukowiscydoza Wpływ mutacji zalez y od typu tkanki:

Mukowiscydoza Wpływ mutacji zalez y od typu tkanki:

Przewody gruczołów potowych 1

ło wne zadanie CFTR – transport Cl- ze s wiatła gruczoło w do komo rek  razem z jonami Cl- podąz ają jony Na+ przez swoje kanały (ENaC)

Przewody gruczołów potowych 2

utrata funkcji CFTR powoduje zmniejszoną reabsorpcję Cl- i wto rnie Na+, co prowadzi do wydzielania hipertonicznego „słonego” potu

Nabłonek wyścielający drogi oddechowe i przewód pokarmowy 1

CFTR zapewnia aktywne wydzielanie jono w Cl- do s wiatła struktur anatomicznych tworzących te układy  mutacja CFTR prowadzi do znacznej redukcji lub braku wydzielania Cl- do s wiatła dro g oddechowych i przewodu pokarmoweg

Nabłonek wyścielający drogi oddechowe i przewód pokarmowy 2

wto rnie dochodzi do reabsorpcji jono w Na+ do komo rek przez kanały ENaC a tym samym wchłanianie wody ze zmniejszeniem jej zawartos ci w s luzie pokrywającym powierzchnie komo rek błony s luzowe...

Nabłonek wyścielający drogi oddechowe i przewód pokarmowy

u oso b chorych warstwa s luzu jest zmniejszona i izotoniczna

w drogach oddechowych obniz ona zawartos c wody w s luzie przyczynia się do

upos ledzenia ruchomos ci rzęsek, a gromadzenie się zagęszczonej wydzieliny utrudnia przepływ powietrza ze zwiększeniem predyspozycji od nawracających infekcji płuc

Zidentyfikowano ponad mukowiscydoza

1300 mutacji powodujących powstanie cech chorobowych. Podzielono je na mutacje o skutkach cięz kich po łagodne zalez nie od obrazu klinicznego

Mutacje ciezkie

całkowita utrata funkcji białek ‒ najczęs ciej występuje delecja trzech nukleotydo w kodujących fenyloalaninę w pozycji aminokwasu 508, powoduje to nieprawidłowe fałdowanie białka i utratę jego funkcji, spotykana w 70% przypadko w

Mutacje umiarkowane

umiarkowane: ‒ zachowanie częs ciowej funkcji kodowanego białka

Mutacje mają wpływ na przebieg innych geno w, decydujących o częstos ci i cięz kos ci występowania zmian chorobowych specyficznych narządo w np

lektyna wiążąca mannozę (MBL).

Polimorfizm jednego lub obu allelo w genu kodującego MBL skutkuje

niz szym poziomem tego białka, co wiąz e się z trzykrotnie zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu choroby płuc.

Morfologia: Zmiany anatomiczne w przebiegu CF zalez ą od tego,

kto rego z narządo w wydzielniczych dotyczą oraz jak powaz ne są to zaburzenia.

CF Trzustka

80-95% chorych ‒ w łagodniejszym przebiegu następuje gromadzenie się s luzu w małych przewodach wyprowadzających i niewielkie powiększenie narządu

CF Trzustka2

w ciężkich przypadkach przewody wyprowadzające są całkowicie zaczopowane, co powoduje atrofię egzokrynnej tkanki gruczołowej i postępujące wło knienie narządu

CF Trzustka3

całkowita utrata funkcji egzokrynnej pogarsza wchłanianie tłuszczo w, a towarzysząca temu awitaminoza witaminy A moz e przyczyniac się do złuszczającej metaplazji nabłonka wys ciełającego przewody wyprowadzające trzustki ‒

CF Trzustka4

grube czopy s luzowe odnajdywane są w jelicie cienkim małych dzieci mogące powodowac niedroz nos c smo łkową (meconium ileus) kon cowego odcinka jelita kręteg

PłucaMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF) 1

najcięz sze powikłania choroby ‒ są skutkiem ograniczenia droz nos ci i infekcji w drogach oddechowych, zalez nych od wydzielania lepkiego s luzu przez gruczoły pods luzo wkowe

PłucaMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF) 2

oskrzeliki są rozdęte z powodu zalegającej grubej warstwy s luzu, z jednoczesnym powiększeniem i rozrostem komo rek wydzielających s luzowej ‒ nakładające się infekcje prowadzą do cięz kich, przewlekłych zapalen oskrzeli i ich rozstrze

PłucaMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF) 3

częstym powikłaniem są ropnie płuc ‒ najczęstszymi patogenami powodującymi zakaz enia w obrębie płuc są Staphylococcus aureus, Haemophilus influenze, Pseudomonas aeruginosa

PłucaMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF) 4

gorzej rokujące zakaz enia są powodowane przez Burkholderia cepacia, jest ona bardzo oporna i powoduje piorunujący przebieg choroby („cepacia” syndrome

WątrobaMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF)1

kanaliki z o łciowe są zaczopowane przez zalegający s luz, z towarzyszącą proliferacją komo rek nabłonka i innych elemento w dro g z o łciowych

WątrobaMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF)2

zmiany zapalne w przestrzeniach wrotnych ‒ stłuszczenie wątroby

WątrobaMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF)3

z biegiem czasu rozwija się marskos c z licznymi rozsianymi guzkami regeneracyjnymi ‒ u 10% chorych dochodzi do cięz kiego uszkodzenia wą

Układ rozrodczyMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF)

95% męz czyzn ma azoospermię i są niepłodni ‒ często obustronny brak nasieniowodo w

Cechy kliniczne

Cechy i objawy są skrajnie zro z nicowane od form łagodnych po cięz kie, z początkiem w chwili urodzenia lub wiele lat po z niej, z ograniczeniem do jednego narządu lub układu, z moz liwos cią zaburzen wielonarządowych

Niewydolnos c egzokrynna trzustki1

mutacja o cięz kich skutkach w obu allelach CFTR  fenotyp wydolnej trzustki – z jedną mutacja typu cięz kiego lub z oboma muatcjami lekkimi (10-15% chorych)

Niewydolnos c egzokrynna trzustki2

zaburzenie wchłaniania białek i tłuszczo w prowadzą do obfitych, cuchnących stolco w, wzdęcia brzucha, niedostatecznego przybywania na wadze zauwaz ane są w pierwszym roku z ycia  hipoproteinemia moz e prowadzic do obrzęko w

Niewydolnos c egzokrynna trzustki3

biegunki mogą powodowac wypadanie odbytu (10%)  u oso b z prawidłowo wydolną trzustką występują objawy przewlekłego „idiopatycznego” zapalenia trzustki

Powikłania krąz eniowo-oddechowe:

przewlekły kaszel, ciągłe zakaz enia płuc, choroby obturacyjne płuc, serce płucne  najczęstsza przyczyna zgono w  nawracające polipy w obrębie nosa i zatok (10-25%)

Zaburzenia funkcji wątroby są poprzedzone zmianami w obrębie

dro g oddechowych i trzustki. Są trzecią najczęstszą przyczyną zgono w, po powikłaniach krąz eniowo-oddechowych oraz potransplantacyjnych)

RozpoznanieMukowiscydoza (cystic fibrosis, CF)

podwyz szony poziom elektrolito w w pocie  charakterystyczne zmiany kliniczne  sekwencjonowanie genu CFTR S rednia długos c z ycia wynosi obecnie 36 lat i stale się wydłuz a.