Dyspergowanie w cieczy

typy dyspersji

1. ciało stałe w cieczy (zawiesina) 2. ciecz w cieczy (emulsja) 3. gaz w cieczy (piana) 4. ciało stałe/ciecz w gazie (aerozol) 5. ciało stałe w ciele stałym (stałe rozproszenie fizyczne)

rozmiar cząstek w dyspersjach

>0,1μm. mniejsze - r-r koloidalny. do użytku pozajelitowego <30μm; do dermatologicznego <90μm

sposoby zmniejszenia energii powierzchniowej układu zawiesiny

1. zmniejszenie powierzchni cząstek rozproszonych (ale: prowadzi do destabilizacji) 2. zmniejszenie napięcia międzyfazowego - tenzydy

sposoby zmniejszania tendencji do łączenia cząstek w zawiesinach

1. dodatek subst. wielkocząsteczkowych rozp. w fazie rozpraszającej (koloidy liofilowe) - otoczka ochronna na granicy faz, wzrost lepkości fazy rozpraszającej 2. dodatek silnie rozdrobnionych subst. nieorg: krzemionka - otoczka ochronna

sposoby uzyskania trwałości układu dyspersyjnego

1. odp. rozdrobnienie cząstek fazy rozproszonej 2. zastosowanie substancji pomocniczych: a) zwiększających lepkość, b) nadających cząstkom rozproszonym ład. elektryczny c) zwilżających

wielkość cząstek a trwałość

<5μm - czynnik stabilizujący - ruchy Browna: stosowane w lekach do oczu i wstrzykiwań; 5-10μm -stosunkowo duża trwałość; >10μm - konieczny dodatek stabilizatora

metody otrzymywania substancji stale zmikronizowanych

1. mikronizatory 2. młyny koloidalne 3. suszenie rozpyłowe

wielkość cząstek w zawiesinach

1. do użytku wewn i pozajelitowego <30μm; 2. do użytku zewn. <90μm; w kroplach do oczu <25μm

Żele tiksotropowe

Po wstrząśnięciu tiksotropowa faza zewn. Przechodzi z żelu w zol. Stosowane subst: alginiany, bentonit, karbomer (wodne zawiesiny), krzemionka koloidalna (zawiesiny wodne i olejowe)

Ciała stałe o powierzchniach hydrofilowych

Cząstki zw. nieorg. zawierających tlen w cząsteczce: ZnO, TiO2, CaCO3, BaSO4

Ciała stałe o powierzchniach hydrofobowych

S, sulfonamidy, antybiotyki, hormony steroidowe

Substancje amfifilowe

Tenzydy o HLB 7-10. Uzyskany efekt Zwilżenia zależy od właściwości użytego tenzydu i jego stężenia.

Substancje adsorbujące powietrze na powierzchni, flotujące

Niektóre sulfonamidy, talk, stearynian Mg, kw. salicylowy, zarodniki widłaka. Stosowany dodatek: 1. tenzydów: anionowo czynnych siarczanów alkilowych, polisorbatów; 2. etanolu, 3. glicerolu

Deflokulacja (peptyzacja)

Zapobieganie łączeniu się zawiesin w agregaty przez zwiększenie potencjału zeta. Dodatek 1. elektrolitow: fosforany, cytryniany, szczawiany 2. tenzydów

metody badania trwałości układów zawiesinowych

1. pomiar objętości sedymentacji 2. pomiar liczby wstrząśnięć, w wyniku których otrzymuje się jednorodną dyspersję 3. badania reologiczne 4. pomiar potencjału zeta metodą elektroforetyczną 5. pomiar wielkości cząstek rozproszonych met. mikroskopową

emulsja - definicja

niejednorodny układ dyspersyjny złożony z co najmniej 2 nie mieszających się cieczy, z których jedna jest rozproszona w drugiej w postaci kuleczek 0,1-100µm

mikroemulsje

1. izotropowe, przezroczyte lub lekko opalizujące, termodynamicznie stabilne płynne układy. 2. dyspersje jednej cieczy w drugiej, rozmiar kropli <0,15µm, układ jest przezroczysty, jednofazowy. Mikroemulsje, w przeciwieństwie do emulsji, tworzą się spontanicznie przez odpowiedni dobór emulgatorów - zwykle mieszaniny emulgatorów silnie hydrofilowych z lipofilowym. ze względu na duże stęż. emulgatorów (toksyczność) zastosowanie jest niewielkie

emulsje submikronowe

wielkość cząstek <1µm

emulgatory - podział

1. związki powierzchniowo czynne (tenzydy) 2. związki wielkocząsteczkowe, tzw. emulgatory koloidalne 3. pyły nierozp. ciał stałych

związki powierzchniowo czynne (tenzydy)

1. jonowe: anionowe, kationowe, amfoteryczne 2. niejonowe

emulgatory anionowo czynne

część aktywną powierzchniowo stanowi grupa hydrofilowa o ład.(-): mydła, alkilosiarczany, alkilosulfoniany, sole kw.żółciowych, saponiny

emulgatory kationowo czynne

część hydrofobowa związana z obdarzoną ład. (+) grupą hydrofilową: IV-rz sole amoniowe z resztą alkilową lub pirydynową

emulgatory amfoteryczne

1. lecytyny; 2. proteiny(o/w): żelatyna, kazeina;

emulgatory niejonowe

1. alkohole tłuszczowe i steroidowe (w/o): cetylowy, stearylowy, cholesterol; 2. estry kw. tłuszczowych 3. etery glikoli polioksyetylenowych z wyższymi alkoholami/glikolami polioksypropylenowymi: Cetomacrogol (o/w), Cremophor; 4. Pluronic/Poloxamer -glikole polioksyetylenopolioksypropylenowe (o/w); 2-5% emulgatorów do sporządzenia płynnej mieszaniny = il. emulgatorów stanowi 10-20% skł. fazy wewnętrznej; nie powodują wzrostu lepkości

emulgatory niejonowe - estry kw. tłuszczowych

z: 1. wyższymi alkoholami (woski - w/o): Cera alba, flava, Olbrot, 2. alkoholami steroidowymi (w/O)- Lanolina 3. alkoholami wielowodorotlenowymi (w/o): monostearynian glicerylu 4. polioksyetylenosorbitanem - Tween (o/w), 5. sorbitanem - Span (w/o) 6. glikolami polioksyetylenowymi (makrogolami) - o/w: Myrj (kw. stearynowy+PEG) 7. sacharozą o/w

emulgatory rzekome (koloidalne)

o/w, r-ry pęczniejących w wodzie substancji: roślinne: guma arabska, tragakanta, agar, pektyna; półsyntetyczne: MC, CMC; mineralne: bentonit

emulgatory kompleksowe

układają się na przemian na pow. kontaktu międzyfazowego - powstaje trwały film: grupy hydrofilowe połączone mostkami wodorowymi, lipofilowe - siłami van der Waalsa; w BFP: woski emulgujące, mieszaniny: 1. alkoholu cetostearylowego z laurylosiarczanem Na/cetomakrogolem 2. cetylosiarczan Na+cholesterol 3. polisorbat+Span/monogliceryd

pyły nierozpuszczalnych ciał stałych

bentonit, Al2O3, MgCO3, krzemionka - cząstki adsorbują się na granicy faz utrudniając łączenie kropel fazy rozproszonej

metody sporządzania emulsji

1. homogenizator dyszowy 2. metoda angielska - rozpuszczanie emulgatora w fazie zewn. 3. metoda kontynentalna - sporządzanie jądra emulsji

oznaczanie typu emulsji

1. metoda rozcieńczeń 2. metoda barwnikowa (rozp. w wodzie - błękit metylenowy, w tłuszczu - SudanIII) 3. metoda konduktometryczna - brak przewodnictwa w układzie w/o

zjawiska zachodzące w emulsjach w wyniku destabilizacji układu

ODWRACALNE: 1.śmietankowanie (emulsje o/w) 2. flokulacja - agregacja rozproszonych cząstek z zachowanym filmem na granicy NIEODWRACALNE 1. koalescencja - łączenie cząstek w jedno, aż do złamania emulsji

p/utleniacze stosowane w emulsjach

estry kw. galusowego, butyrohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, tokoferole

reguła Bancrofta

fazę zewnętrzną stanowi ta faza, w której emulgator rozpuszcza się lepiej. Emulgator tworzy na granicy faz swoistą warstewkę, błonę o różnych wartościach napięcia międzyfazowego względem fazy wodnej i olejowej. Powierzchnie błony są w różnym stopniu zwilżane przez wodę i olej. Na skutek różnicy napięć błona ulega wygięciu, stając się wklęsła od strony cieczy gorzej zwilżającej jej powierzchnię. Ciecz ta stanowić będzie zatem fazę rozproszoną.

HLB

Równowaga hydrofilowo-lipofilowa – (ang. hydrophilic-lipophilic balance, HLB) – surfaktantu jest parametrem, mówiącym w jakim stopniu jest on hydrofilowy, czy lipofilowy. od 1,5 do 3 odpowiada środkom przeciwpieniącym od 3 do 6 wskazuje na emulgator typu W/O (woda/olej) od 7 do 9 wskazuje na środki zwilżające od 8 do 12 na emulgator typu O/W od 15 do 20 na solubilizator albo hydrotrop

Co zmniejsza stabilność emulsji

• Elektrolity – zjawisko wysalania • Etanol (nalewki) • Substancje lecznicze o charakterze jonowym • pH • temperatura (podwyższona lub zamrożenie) • rozwój mikroorganizmów lub utlenianie oleju • podczas sporządzania: może nastąpić inwersja faz

mechanizm działania tenzydow

1. zmniejszenie napięcia pow. na granicy faz - spadek energii wewn. układu i tendencji do łączenia się kropel 2. adsorpcja na granicy faz - tworzenie otoczki ograniczającej kontakt między kroplami fazy rozproszonej 3. tenzydy jonowe - tworzenie ładunku elektrostatycznego na granicy faz

mechanizm działania emulgatorów koloidalnych

1. adsorbcja na powierzchni rozproszonej fazy olejowej 2. w przypadku elektrolitów - wytwarzanie ład. elektrostatycznego 3. zwiększenie lepkości fazy ciągłej

zalety emulsji submikronowych

1. solubilizacja substancji leczniczych, 2. podawanie iv substancji nierozpuszczalnych w wodzie 3. spadek skutków toksycznych i drażniących, 4. przedłużone działanie leku

Spowolnienie wchłaniania:

1. jest zależne od stężenia substancji leczniczej, lepkości roztworu, ukrwienia miejsca wchłaniania. 2. dodatek substancji wielkocząteczkowych: dekstran, karmeloza sodowa. 3. łączenie roztworów wodnych (zwłaszcza leków miejscowo znieczulających) z substancjami zwężającymi naczynia krwionośne (epinefryna).

Substancje pomocnicze w zawiesinach:

1. Zapewniające równomierne rozproszenie: polisorbaty 60, 80, lecytyna, kopolimery polioksyetylenu z poliotrypropylenem 2. Peptyzatory: o silnych zdolnościach adsorbcyjnych które rozdzielają złączone cząstki koloidalne: foforany, polifosforany, cytrynian 3. Zwiększające lepkość: metyloceluloza, karmeloza sodowa, PVP, żelatyna

Matryca mikrosfer:

1. poliestry alfa i beta hydroksykwasów (całkowicie biodegradowalne do kw mlekowego i glikolowego –bezpieczne) 2. kw polimlekowy PLA 3. kopolimer kw mlekowego o glikolowego PLGA 4. albuminy, kolagen, żelatyna 5. pektyny 6. chitozan 7. skrobia modyfikowana

Otrzymywanie mikrosfer

1. Metoda emulsyjna (Lupron – Depot, warunki aseptyczne, mikrosfery o wielk ok. 20 mikrometrów), 2. Metoda suszenia rozpyłowego (mikrosfery z bromokryptyną w postaci preparatu Parlodel), 3. Metoda ekstrakcyjna – dyfuzyjna 4. topliwa dyspersja 5. mielenie filmu polimerowego 6. polimeryzacja w fazie wodnej, organizacji

Otrzymywanie mikrosfer - Metoda emulsyjna

-rozp subst leczn w r-rze żelatyny - r-or przenosimy do PLGA w chlorku metylenu - otrzym emulsje w/o, dodajemy wodny PVA - otrzym emulsję wielokrotną w/o/w - intensywnie mieszamy, odparowujemy chlorek metylenu, wytracamy PLGA zainkorporowaną subst leczn - otrzym mikrosfery poddajemy wirowaniu, przemyciu, liofilizacji

Otrzymywanie mikrosfer - Metoda suszenia rozpyłowego

r –or subst leczniczej i PLGA w chlorku metylenu poddaje się rozpyleniu (gdy subst lecznicza nie rozp się w chlorku metylenu, emulguje się jej r-ór wodny w r- rze PLGA i suszeniu poddaje się emulsję w/o) - suszenie rozpyłowe pozwala na prowadzenie procesu w temp poniżej 50 st - otrzymuje się mniejsze i bardziej porowate mikrosfery niż metoda emulsyjną (poniżej 10 mikrom), co nie jest korzystne dla przedłużonego dział leku – zbyt szybkie uwalnianie subst leczn

Otrzymywanie mikrosfer - Metoda ekstrakcyjna – dyfuzyjna

– nie wymaga tworzenia układu emulsyjnego – alkohol benzylowy jako rozp – nietoksyczny, może być stos w lekach pozajelit w steż 2%, – PLA wraz z subst leczniczą rozp się w alkoholu benzylowym – R-ór ten wkrapla się do fazy wodnej i miesza – Dochodzi do ekstrakcji alkoholu benzylowego i wytrącania czastek polimeru

Zalety mikrosfer:

- przedłużony czas uwalniania i dział (wstrzykniecie 1 na 3 miesiące) - możliwość aplikacji bez ingerencji chirurgicznej za pomocą igły i strzykawki - możliwość pozajelitowego podania w postaci wstrzyknięć s. c, i. m do implantacji - biozgodność dzięki zastos polimerów biodegradowalnych - możliwość podania donaczyniowego w celu hemoembolizacji (zamknięcia) naczynia krwionośnego odżywiającego tk nowotworową, jednoczesne uwalnianie leku z mikrosfer (metotreksat, doksorubicyna)

Wady mikrosfer:

- niedostateczna wiedza o dział polimerów na tkanki i procesie biodegradacji in vitro - możliwość niebezpiecznej kumulacji w miejscu iniekcji - mała zdolność inkorporacji subst leczn - trudny i kosztowny proces techn - przechowywanie w postaci liofilizowanej by zapobiec dyfuzji inkorporowanej subst leczn do fazy rozpraszającej (zawieszenie ex tempore w jałowym izotonicznym r- rze karmelozy sodu lub innego śr stabilizujacego zawiesinę)

Liposfery:

1. matryca z subst lipofilowych (TG, weglowodory, woski) 2. lipidy o temp topnienia wyższej niż temp ciała ludzkiego 3. subst lecznicza uwalnia się w wyniku trawienia enzymatycznego materiału matrycy 4. użyte lipidy i emulgatory muszą być biozgodne 5. emulgatory dopuszczone do podawania pozajelitowego: lecytyna, glikocholan sodu, polisorbat i polioksamer.

zmiany zachodzące w zawiesinach

1. flotacja- zapobieganie - środki zwilzajace: siarczny alkilowe, tween, etanol, glicerol 2. flokulacja- zmiana potencjału zeta- dodatek elektrolitow, tenzydów 3. kontrolowana flokulacja - środki flokujace- długie łańcuchy, ograniczona rozpuszczalnosc: alginianu, akryloamidy, hydrolizowana skrobia

trwałość zawiesin zależy od:

1. stopnia rozdrobnienia cząstek fazy rozproszonej 2. rodzaju substancji pomocniczych: zwiększających lepkosc fazy wodnej (s. hydrofilowe wielkocząsteczkowe, liofobowe- bentonit, krzemionka). Fazy olejowej- monostearynian Al, nadające ląd. elektryczny, zwilzajace- Tenzydy, etanol, glicerol

układy samoemulgujące

izotropowa mieszanina oleju i tenzydu z dodatkim hydrofilowego rozpuszczalnika, który w środowisku wodnym tworzy emulsję pod wpływem łagodnego mieszania

warunki występowania procesu samoemulgowania

właściwy dobór: 1. rodzaju składników olejowych, tenzydów, 2. stężenia tenzydu 3. temperatura, 4. stosunek ilości oleju do tenzydu

metody sporządzania stałych układów samoemulgujących

1. napełnianie kaspułek stałym, płynnym SSED, 2. suszenie rozpyłowe 3. suszenie w komorze oziębiającej - płynny układ rozpylany w strumieniu zminego powietrza (krytyczne parametry: T, lepkość), 4. adsorpcja na stałych nośnikach 5. ekstruzja topliwa - dodatek lepiszcza w procesie peletyzacji (parametry krytyczne: szybkość obrotów mieszadeł, czas mieszania) 6. ekstruzja + sferonifikacja

metody sporządzania stałych układów samoemulgujących - adsorpcja na stałych nośnikach

mikroporowate substancje, nieorg. koloidalen adsorbenty, usieciowane polimery: krzemiany, Mg(OH)2, krospowidon, poprzecznie usieciowana CMC Na

zalety układów samoemulgujących

1. kapsułki z płynną/półstałą zawartością 2. brak pylenia przy napełnianiu 3. poprawa dostępności farmaceutycznej 4. równomierne rozproszenie w ppok zemulgowanej fazy olejowej z substancją leczniczą 5. wzrost dyfuzji substancji leczniczej do płynu fizjologicznego 6. spadek chemicznej i fizycznej degradacji 7. spadek ryzyka działań niepożądanych - podrażnienia śluzówki

Mieszane micele

postać złożona z dwóch lub więcej składników lipidowych, z których przynajmniej jeden zdolny do tworzenia miceli

Mieszane micele - otrzymywanie

1. współwytrąceniowa- rozpuszczanie skl. w rozp. org, odparowanie i dyspergowanie pozostałości w medium rozpraszającym: H2O, NaCl, bufor 2. dyspergowanie fosfolipidów w wodnych r-rach soli kw.żółciowych, temp mieszania min45c-zaletą- brak rozp. org

Mieszane micele - zalety

1. Znaczna Rozpuszczalność 2. zdolność solubilizacji zależna od: rodzaju składników, stosunku molowego fosfolipidów do kw. zolciowych 3. większa frakcja fosfatydylocholiny –wzrost rozmiarów miceli-klonazepam, paklitaksel 4. większa frakcja soli kw. żółciowych- estradiol, progesteron, 5. zwiększenie stężenia mieszanych miceli - Efekt- proporcjonalne zwiększenie rozpuszczalności subst. leczniczych 6. większa trwałość 7. nie dochodzi do wytracenia cząstek po wstrzyknięciu preparatu lub rozcieńczeni

Mieszane micele - zastosowanie:

1. czynnik dyspergujący 2. emulgujący 3. stabilizujący 4. p-utleniacz

Liposfery – otrzymywanie:

1) homogenizacja w podwyższonej temp. a) rozpraszanie w ogrzanym r-rze tenzydu b) homogenizacja wysokociśnieniowa c) nanoemulsje o/w d) schładzanie, krystalizacja 2) homogenizacja w temperaturze pokojowej: a) zestalenie mieszaniny subst. leczniczej i lipidu b) mielenie do otrzymania mikrocząstek c) zawieszenie mikroczastek w r-rze tenzydu d) homogenizacja wysokocisnieniowa

Metody sporządzania liposomów

1 Polega na rozpuszczeniu komponentów lipidowych w rozpuszczalniku organicznym i odparowaniu rozpuszczalnika w obracającej się kolbie okrągłodennej. Do powstałego w ten sposób filmu lipidowego dodaje się wodnego roztworu substancji leczniczej i wytrząca. Utworzone w ten sposób „duże" wielolamelarne liposomy działaniem ultradźwięków przeprowadza się w jednolamelarne. 2 W innej metodzie rozpuszczone w eterze lipidy wstrzykuje się do fazy wodnej o temp. 60C. Podczas odparowywania eteru tworzą się p

technologia Flashdose

1. ogrzewanie: substancje pomocnicze (sacharoza, laktoza, glukoza, maltodekstryny) + substancje obniżające napięcie powierzchniowe 2. wirowanie - otrzymanie włókien 3. cięcie włókien, zwilżanie niewielką ilością etanolu 4. suszenie 5. połączenie ww. + substancja lecznicza 6. tabletkowanie