autoimmunorzs_twardzina_

Reumatoidalne zapalenie stawów... powoduje

choroba reumatyczna o charakterze zapalnym i podłożu autoimmunologicznym. Powoduje niejednorodne rozplemowe zapalenie błony maziowej,

Powoduje niejednorodne rozplemowe zapalenie błony maziowej, które

niszcząc chrząstkę stawową i leżącą poniżej kośd powoduje ból i upośledzenie sprawności ruchowej. Przy zajęciu tkanek pozastawowych – skóry, serca, naczyo, mięśni – RA przypomina SLE lub twardzinę skóry.

Do zamian narządowych w RZS zaliczamy:

Łuszczkę (pannus), reumatoidalne guzki podskórne, ostre zamartwiajace zapalenie naczyn, symetryczne zapalenia glownie malych staw dloni, stop, nadgarstkow, przewlekle brodawkowate zapalenie maziowki

1 Symetryczne zapalenia głównie małych stawów dłoni, stóp, nadgarstków, ale też stawów kolanowych, łokci i barków

- zajęte są najczęściej stawy bliższe międzypaliczkowe oraz śródręczno-paliczkowe z pominięciem dalszych stawów międzypaliczkowych - przy zajęciu kręgosłupa ogranicza się ono do górnego odcinka szyjnego

w pełni rozwiniętych stanach zapalnych dochodzi do

rozwinięcia obrzęku tkanek miękkich okołostawowych objawiający się początkowo, jako wrzecionowaty obrzęk bliższych stawów międzypaliczkowych

rozwinięcia obrzęku tkanek miękkich okołostawowych objawiający się początkowo, jako wrzecionowaty obrzęk bliższych stawów międzypaliczkowych objawy

* w badaniu radiologicznym obecny wysięk w jamie stawowej * osteopenię z ubytkami * zwężenie jamy stawowej * utratę chrząstki stawowej * charakterystyczne zniekształcenia powstałe w wyniku zniszczenia ścięgien, więzadeł i torebki stawowej:

charakterystyczne zniekształcenia powstałe w wyniku zniszczenia ścięgien, więzadeł i torebki stawowej

odchylenie promieniowe nadgarstka  łokciowe odchylenie palców  zgięcie z przeprostem palców (zniekształcenie w postaci łabędziej szyi lub butonierki)

Przewlekłe brodawkowate zapalenie maziówki

- rozrost komórek maziówki - gęste nacieki z komórek zapalenia wokół naczyo maziówki (często tworzą grudki chłonne) złożonych z limfocytów CD4+ (to te od rozpoznawania cząsteczek MHC klasy II – prezentujących antygeny), komórek plazmatycznych i makrofagów

Przewlekłe brodawkowate zapalenie maziówki

zwiększona liczba naczyn ze względu na angiogenezę (angiogeneza zachodzi w wyniku pogrubienia błony maziowej przez działanie na nią czynniki reumatoidalne

Przewlekłe brodawkowate zapalenie maziówki

obecnośd granulocytów obojętnochłonnych i organizujących się złogów włóknika na powierzchni maziówki i w przestrzeni stawowej - wzmożona aktywnośd osteoklastów w leżącej poniżej kości, prowadząca do penetracji maziówki i zniszczenia kości

Łuszczkę (pannus)

utworzona z proliferujących komórek wyściełających maziówkę, z domieszką komórek nacieku zapalnego, ziarniny oraz włóknistej tkanki łącznej

Łuszczkę (pannus) jej rozrost

- jej rozrost jest na tyle duży, że przekształca cienką, gładką i powabną błonę maziową w bujnego, obrzękniętego i pokrytego uwypukleniami paskuda

Łuszczkę (pannus) chrzastka

- wraz z postępem choroby chrząstka stawowa przylegająca do łuszczki ulega erozji i zostaje zniszczona

Łuszczkę (pannus) końcowa postac

w kraocowych postaciach dochodzi do zwłóknienia i nawapnienia łuszczki wypełniającej jamę stawową, co powoduje nieodwracalne usztywnienie stawu.

Reumatoidalne guzki podskórne

rozwijają się u ok. 25% chorych - występują na powierzchni prostowników przedramienia lub na innych powierzchniach narażonych na ucisk mechaniczny - mogą tworzyd się płucach, śledzionie, sercu, aorcie i innych narządach wewnętrznych

Reumatoidalne guzki podskórne jakie sa

są twarde, niebolesne, owalne lub okrągłe o średnicy 2 cm - w obrazie makroskopowym w części centralnej występuje martwica włóknikowata otoczona palisadą makrofagów, które z kolei otoczone są przez ziarninę

Ostre zamartwiające zapalenie naczyo

- obejmuje małe lub duże tętnice - występuje u pacjentów ze znacznymi nadżerkami, guzkami reumatoidalnymi i wysokim poziomem czynnika reumatoidalnego

Ostre zamartwiające zapalenie naczyo

- obejmuje małe lub duże tętnice - występuje u pacjentów ze znacznymi nadżerkami, guzkami reumatoidalnymi i wysokim poziomem czynnika reumatoidalnego

Ostre zamartwiające zapalenie naczyo rzadko wystepuja

- rzadko występują zmiany oczne – zapalenie błony naczyniowej, zapalenie rogówki i spojówki (podobne do tego Sjӧgrenowskiego)

Rozpoznanie RZS dokonuje się na podstawie:

znalezisk radiologicznych - jałowego, mętnego płynu stawowego o zmniejszonej lepkości, który wykazuje słabsze tworzenie strątów śluzowych oraz zawiera granulocyty obojętnochłonne z wtrętami

Rozpoznanie RZS dokonuje się na podstawie:

- anty-CCP – przeciwciała przeciwko cytrulinowym peptydom, które niszczą peptydy zawierające cytrulinę. Te z kolei występują w dużych ilościach w błonie maziowej stawów. Nie ma peptydów cytrulinowych w błonie – jest problem

Rozpoznanie RZS dokonuje się na podstawie:

RF – czynnik reumatoidalny, który tworzy kumulujące się w stawach kompleksy (u 80% pacjentów)

Twardzina

(scleroderma, SS – systemic sclerosis) – rzadka, przewlekła choroba charakteryzująca się stwardnieniem skóry i włóknieniem tkanek w wyniku nadmiernego gromadzenia kolagenu. Powodowana przez przeciwciała przeciw topoizomerazie oraz centromerom.

Twardzina przyczyna smierci

Mimo najczęstszego zajęcia skóry (95% przypadków) przyczyną śmierci jest najczęściej włóknienie narządów wewnętrznych

Wyróżnia się dwa typy SS w zależności od objawów klinicznych:

ugoloniona i miejscowa

twardzina uogolniona

rozległe zajęcie skóry  szybka progresja i wczesne zajęcie trzewi

twardzinę miejscową

stosunkowo niewielkie zajęcie skóry, często ograniczonym do palców i twarzy  z późnym zajęciem trzewi  choroba ma łagodniejszy przebieg  często pierwszym objawem jest objaw Raynauda  ten typ prezentacji klinicznej nazywany jest zespołem CREST

Patogeneza twardziny

Sama przyczyna choroby wciąż pozostaje nieznana, jednak udało się zaobserwowad następujące po sobie zmiany prowadzące do pełnoobjawowej choroby:

Patogeneza twardziny

1) Uszkodzenie kom srodblonka,2) Kom T, 3) Proliferacja srodblonkow oraz wloknienie bl wew naczyn,4) aktywacja limfocytw B

1. Uszkodzenie komórek śródbłonka

Nieznany czynnik powoduje: - pobudzenie śródbłonków - zwiększoną ekspresję cząsteczek przylegania - migrację do tkanek okołonaczyniowych aktywowanych komórek T

2. Komórki T

(głównie komórki Th2 – to te wspomagające odpowiedź humoralną i odpowiadające za reakcję przeciwko bakteriom zewnątrzkomórkowych i pasożytom)

2) komorki T powoduja

- powodują nieprawidłową aktywację makrofagów - stymulują nadmierne odkładanie kolagenu oraz jego produkcję

W wyniku pobudzenia limfocytów Th oraz aktywowania przez nie makrofagów dochodzi do

zwiększonej syntezy cytokin TGF-β, IL-13 i PDGF przez oba typy komórek. Cytokiny te pobudzają fibroblasty do nadprodukcji kolagenu, a tym samym powodując włóknienie tkanek.

3. Proliferacja śródbłonków oraz włóknienie błony wewnętrznej naczyo

- powstają w wyniku powtarzających się epizodów uszkodzenia śródbłonków, a w efekcie agregacji płytek - wraz z włóknieniem okołonaczyniowym zwęża światła naczyo, co stanowi ryzyko uszkodzenia niedokrwiennego

3. Proliferacja śródbłonków oraz włóknienie błony wewnętrznej naczyo

- reakcja naprawcza uszkodzonego śródbłonka polega na jego bliznowaceniu, a więc generuje kolejną tkankę włóknistą, przez co napędza proces

4. Aktywacja limfocytów B

Dochodzi do niej w wyniku nadprodukcji ANA (przeciwciał przeciwjądrowych znanych już z SLE). Dwa typy ANA występują jedynie w przypadku twardziny. Są to:

Dochodzi do niej w wyniku nadprodukcji ANA (przeciwciał przeciwjądrowych znanych już z SLE). Dwa typy ANA występują jedynie w przypadku twardziny. Są to:

przeciwciała przeciwko topoizomerazie I DNA - przeciwciała antycentromerowe

- przeciwciała przeciwko topoizomerazie I DNA

(anty – SCl-70) (topoizomeraza I nacina tylko jedną nid DNA i nie wymaga hydrolizy ATP)  wysoce swoiste (pojawiają się u 70% pacjentów z twardziną uogólnioną i u mniej niż 1% innych chorych)

- przeciwciała antycentromerowe

 stwierdzane u 90% pacjentów z twardziną miejscową  wskazują na łagodny przebieg

Zmiany w tkankach w przebiegu SS Skóra

- zmiany skórne w postaci rozległych stwardniałych zaników skóry występują u większości pacjentów - świąd skóry - obecne megakapilary podpaznokciowe (objaw typowy, ale nie patognomoniczny wykorzystywany w diagnostyce)

Zmiany w tkankach w przebiegu SS Skóra

ich rozrost rozpoczyna się zazwyczaj od palców, następnie szerzą się proksymalnie aż do zajęcia ramion, barków, szyi oraz twarzy

Zmiany w tkankach w przebiegu SS Skóra 3

miejsca zajęte wykazują nacieki okołonaczyniowe i obrzęki wynikające z nagromadzenia limfocytów T CD4+ (czyli głównie limfocyty Th)

Zmiany w tkankach w przebiegu SS Skóra 3

wraz z postępem choroby obrzmienie ustępuje, dając miejsce postępującemu włóknieniu skóry właściwej prowadzącemu do jej silnego związania z tkanką podskórną, pojawia się częściowy przykurcz palców – objaw ciasnej rękawiczki

Zmiany w tkankach w przebiegu SS Skóra 4

dochodzi do znacznego nagromadzenia zbitego kolagenu w skórze właściwej - może dojśd do hiperpigmentacji skóry towarzyszącej jej twardnieniu, lub je poprzedzającej. Dla odmiany dochodzi do przebarwienia mieszków włosowych – objaw „sól i pieprz”

Zmiany w tkankach w przebiegu SS Skóra 5

następuje znaczne ścieoczenie naskórka i zanik przydatków skórnych (mieszków włosowych, gruczołów, paznokci) - występuje szkliste pogrubienie ściany tętniczek i włośniczek skórnych

Zmiany w tkankach w przebiegu SS Skóra 6

w zespole CREST rozwijają się dodatkowo ogniskowe podskórne zwapnienia. Wapnica o dużym nasileniu nosi nazwę zespołu Thibierge`a i Weissenbacha. Często między złogami wapnia, a powierzchnią skóry powstają przetoki.

Zmiany w tkankach w przebiegu SS Skóra 7

w stadium zaawansowanym palce stają się węższe, o szponiastym wyglądzie, z ograniczeniami ruchomości w stawach - twarz przybiera maskowaty wygląd – wygładzają się zmarszczki na twarzy, za to pojawiają się nowe, promieniście ułożone wokół ust i oczodołów

Zmiany w tkankach w przebiegu SS skora

zwężeniu ulega czerwieo wargowa, a chory nie może szeroko otworzyd ust, ani wysunąd języka - zanik dopływu krwi może prowadzid do owrzodzeo skórnych oraz zmian zanikowych na paliczkach dalszych (osteoliza paliczków i wapnienia tkanek)

Zmiany w tkankach w przebiegu SS skora

objaw Raynauda u niemal wszystkich pacjentów

Skora Zmiany w tkankach w przebiegu SS

we wczesnych stadiach zajęcia partii skórnych są one nieznacznie obrzęknięte i mają ciastowatą konsystencję – palce kiełbaskowate (trzy fazy zmian skórnych: obrzęk, stwardnienie i zanik)

Skora Zmiany w tkankach w przebiegu SS tetnice

włośniczki i małe tętnice (do 500 μm) mogą wykazywad pogrubienie blaszki podstawnej, uszkodzenie komórek śródbłonka oraz częściowe zamknięcie światła naczynia (wspomniane wyżej błędne koło włóknienia)

Przewód pokarmowy Twardzina

- zajęty u blisko 90% pacjentów - zanik brodawek językowych, a w następstwie upośledzenie smaku - dochodzi do zastępowania błony mięśniowej przez pokłady kolagenowo—włókniste

Przewód pokarmowy Twardzina

najczęstsze zmiany są obserwowane w przełyku z wytworzeniem w dolnych dwóch trzecich usztywnienia podobnego do gumowego węża

Przewód pokarmowy Twardzina

- pojawiają się trudności w połykaniu - śluzówka ścieoczała, mogą wystąpid owrzodzenia - nadmierna kolagenizacja blaszki właściwej i błony podśluzówkowej - zanik kosmków i mikrokosmków w jelicie cienkim mogący powodowad powstanie zespołu złego wchłaniania

Przewód pokarmowy Twardzina

wynikłe z tego zaburzenie pracy dolnego zwieracza przełyku powoduje GERD mogące doprowadzid do powstania przełyku Barreta i zwężeo

Układ mięśniowo-szkieletowy twardzina

- rozrost maziówki i jej proces zapalny we wczesnej fazie choroby - włóknienie maziówki na dalszych etapach choroby

Układ mięśniowo-szkieletowy twardzina

mimo wymienionych wyżej objawów rzadko dochodzi do zniszczenia stawów w przebiegu choroby - u 10% pacjentów rozwija się zapalenie mięśni nierozróżnialne od zapalenia wielomięśniowego (takiej choroby reumatycznej)

d) Płuca Twardzina

- do ich zajęcia dochodzi w 50% przypadków - zajęcie płuc może objawiad się jako nadciśnienie płucne i/lub włóknienie śródmiąższowe - pojawia się dusznośd i przewlekły kaszel

Pluca twardzina

- rozwój nadciśnienia płucnego jest powodowany zaburzeniami czynności śródbłonka naczyo płucnych- skurcz - włóknienia płuc powodowanego twardziną nie da się odróżnid od włóknienia powodowanego idiopatycznym zwłóknieniem płuc

Nerki twardzina

zmiany występują u 2/3 pacjentów - najczęściej dochodzi do pogrubienia ścian tętniczek międzypłacikowych, w których dochodzi do proliferacji błony wewnętrznej oraz tworzenia złogów glikoprotein i kwaśnych mukopolisacharydów

Nerki twardzina

zmiany są ograniczone do naczyo o średnicy 150-500 μm, co pozwala odróżnid je od zmian występujących w nadciśnieniu złośliwym, a same zmiany w SS nie muszą byd związane z nadciśnieniem

Nerki twardzina

- nadciśnienie występuje u 30% pacjentów z SS, a u 20% z tych 30% przekształca się w nadciśnienie złośliwe (u tych pacjentów zmiany naczyniowe są silniej wyrażone, mogą towarzyszyd im martwice, zakrzepica i zawały)

Nerki twardzina

niewydolnośd nerek rozwija się najczęściej u nieszczęśników z nadciśnieniem. Powoduje ona ok. 50% zgonów (twardzinowy przełom nerkowy) - nie stwierdza się zmian w kłębuszkach nerkowych

Serce Twardzina

1/3 pacjentów cierpi na ogniskowe włóknienie mięśnia sercowego i pogrubienie tętniczek śródmięśniowych (powodowane uszkodzeniem mikronaczyo i następowym niedokrwieniem -> tzw. sercowy objaw Raynauda)

Serce twardzina

pojawia się serce płucne (przerost i niewydolnośd prawej komory) w wyniku włóknienia płuc

Amyloidoza

(skrobiawica, betafibryloza) Choroba powodowana przez pozakomórkowe odkładanie różnych rodzajów biologicznie nieaktywnego białka

Amyloidoza Obecnośd dużej ilości

naładowanych grup cukrowych w zaabsorbowanych białkach daje charakterystyczne właściwości barwienia, co upodabnia złogi do kompleksów skrobi (amylozy) – stąd nazwa choroby, mimo, że ze skrobią nie ma ona nic wspólnego.

Patogeneza złogów amyloidu

skrobiawica jest powodowana przez złogi nieprawidłowo formowanych białek. Na włókna amyloidu składa się ok. 20 -23 rodzaje białek. Same włókna mają średnicę 7,5-10 nm i powstają z β- łaocuchów polipeptydowych, które wiążą się razem w długie kompleksy.

Amyloidoza Pomiędzy włókna wnika

czerwieo Kongo (wygląda to trochę jak wiązania wodorowe pomiędzy parami zasad azotowych w DNA), przez co daje on czerwono-zielone świecenie w świetle spolaryzowanym – pozwala to wykrywad złogi w tkankach.

Możemy wyróżnid trzy postaci białek amyloidu.

Bialko AL, wlokienka amyloidu AA, Amyloid AB

Białko AL (amyloid light chain)

- produkowane przez komórki plazmatyczne - składa się z kompletnych łaocuchów lekkich immunoglobulin, jedynie koocowych, aminowych fragmentów łaocuchów lekkich lub obu tych łaocuchów - niektóre z łaocuchów tworzonych przez białka typu AL wiążą się z LimfB

Białko AL (amyloid light chain) proteoliza

ich niewydajna proteoliza wynika z naturalnej trudności całkowitej degradacji łaocuchów lekkich

b) Włókienka amyloidu AA (amyloid associated)

nie jest immunoglobuliną; powstaje z większego prekursora osoczowego produkowanego w wątrobie i nazywanego białkiem SAA (serum amyloid-associated)a

SAA jest produkowane w hepatocytach pod wpływem

cytokin zapalnych (IL-6, Il-1) – dlatego długo trwające stany zapalne prowadzą do podwyższenia poziomów SAA, a w konsekwencji nagromadzenia złogów amyloidu. Jednak sama nadprodukcja SAA nie wystarcza, aby zapoczątkowad amyloidozę –

W warunkach prawidłowych SAA jest trawione przez

enzymy monocytowe do rozpuszczalnych produktów koocowych

Amyloid Aβ

w mozgu chorych naAlzheimera - peptyd ten stanowi rdzeo blaszek mózgowych amyloidu odkładanego w ścianie naczyo krwionośnych w tej chorobie - pochodzi ze znacznie większego przezbłonowego glikopeptydu nazywanego białkiem prekursorowym amyloidu – APP

W samych złogach, poza wymienionymi wyżej patologicznymi białkami znajdują się również całkowicie normalne proteiny. Zaliczamy do nich:

transtyretynę (TTR) β2-makroglobulinę

Transtyretyna

Prawidłowe białko osoczowe  Stanowi prekursor dla amyloidu ATTR  Wiąże i transportuje tyroksynę i retinol

Transtyretyna mutacje

Mutacje mogą powodowad większą skłonnośd białka do nieprawidłowego fałdowania, a następnie agregowania i oporności na proteolizę, co prowadzi do odkładania się jego złogów w postaci amyloidu

Transtyretyna wynikajace z choroby

Wynikające z tego choroby to rodzinne polineuropatie skrobawicze (pod tę grupę chorób zostały też podciągnięte schorzenia wynikające z odkładaniem się zmutowanego lizozymu)

Transtyretyna

Może byd odkładane w sercu osób starszych (uogólniona Amyloidoza starcza) – białko jest prawidłowe, ale gromadzi się w wysokim stężeniu

- β2-makroglobulinę

Składnik cząsteczek MHC klasy 1 oraz prawidłowych białek osocza  Zidentyfikowana jako podjednostka włókienek amyloidu (Aβ2m) w skrobiawicy – β- makroglobulina jest jego prekursorem

- β2-makroglobulinę

Komplikuje przebieg kliniczny choroby u pacjentów przewlekle hemodializowancych  Włókna Aβ2m są strukturalnie podobne do prawidłowego białka β2m  Występuje w wysokim stężeniu u pacjentów z chorobami nerek

β2-makroglobulinę

Pozostaje w krążeniu nawet mimo dializ, gdyż nie ulega filtracji przez błony dializacyjne  U 60-80% pacjentów przewlekle dializowanych powstają złogi amyloidu koncentrujące się w maziówce, stawach i rozcięgnach więzadeł

poza włóknami amyloidu w złogach występują jeszcze

proteoglikany, sulfonowane glikozaminoglikany i komponent P, ktory stanowi 14% suchej masy złogów.

Skrobiawica pierwotna:

immunocytarne dyskrazje ze skrobiawicą

Skrobiawica pierwotna:

najczęstsza postad amyloidozy - deponowany zostaje amyloid AL - występuje u 5-15% pacjentów chorujących na szpiczaka mnogiego

Skrobiawica pierwotna: komorki

Wadliwe komórki plazmatyczne produkują nadmierne ilości wybranej immunoglobuliny (gammatopatia monoklonalna) tworząc prążek M (myeloma) w elektroforezie białek osocza

Skrobiawica pierwotna: komorki

Zmienione komórki plazmatyczne mogą również syntetyzowad i wydzielad łaocuchy lekkie λ lub κ – białka Bence`a Jonesa (dimer łaocuchów lekkich immunoglobulin) – zazwyczaj są wydalane z moczem

Białko Bence`a Jonesa występuje

u niemal 100% chorych na szpiczaka, u których rozwinie się amyloidoza. Jest ono oznaczane w osoczu lub w moczu.

Skrobawica pierwotna, pacjenci bez szpiczaka:

(czyli większośd) ani żadnego nowotworu limb wciąż są klasyfikowani do grupy skrobiawic pierwotnych ze względu na takie same objawy, mimo braku innej choroby towarzyszącej

Skrobawica pierwotna

występuje niewielki wzrost komórek plazmatycznych w szpiku kostnym

Skrobawica pierwotna w surowicy I moczu

w surowicy lub moczu można znaleźd monoklonalne immunoglobuliny lub łaocuchy lekkie (teoria, że dochodzi do nadmiernego rozrostu komórek plazmatycznych, które na szczęście ograniczają się do nadprodukcji immunoglobulin, a nie tworzenia mas nowotworowych).

Reaktywna skrobiawica uogólniona 1

złogi amyloidu są ogólnoustrojowe - składają się z białek AA - wcześniej nazywana skrobiawicą wtórną, bo rozwija się głównie do towarzyszących zmian zapalnych

Reaktywna skrobiawica uogólniona

charakteryzuje ją przewlekłe zapalenie - do najczęstszych przyczyn należy: gruźlica, rozstrzeo oskrzeli, przewlekłe zapalenie szpiku

Reaktywna skrobiawica uogólniona występuje najczęściej w wyniku

skrobiawica występuje najczęściej w wyniku przewlekłego zapalenia powodowanego stanami immunologicznymi (RZS, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, chorobami zapalnymi jelit)

b) Reaktywna skrobiawica uogólniona

chorzy na RZS są szczególnie podatni, złogi występują u 3% z nich - chorobie sprzyjają także przewlekłe zakażenia skóry wynikające m.in. ze wstrzykiwania sobie narkotyków

Reaktywna skrobiawica uogólniona może się pojawić z

może pojawid się również w związku z nowotworami nie pochodzącymi z układu odpornościowego - najczęściej towarzyszy rakowi jasnokomórkowemu nerki oraz chorobie Hodgkina

Skrobiawice rodzinne (wrodzone)

występują rzadko, na ograniczonych obszarach geograficznych - najlepiej poznana jest jednostka dziedziczona autosomalnie recesywnie – rodzinna gorączka śródziemnomorska

rodzinna gorączka śródziemnomorska

Występują ataki wysokiej temperatury ciała, którym towarzyszy zapalenie błon surowiczych (opłucnej, otrzewnej i błon maziowych)  Występuje u osób pochodzenia armeoskiego, Żydów Sefardyjskich i Arabów

rodzinna gorączka śródziemnomorska

Związana z rozległym zajęciem tkanek, nie do odróżnienia od reaktywnej skrobiawicy układowej  Włókienka amyloidu zbudowane są z białek AA – sugeruje na powiązanie choroby z nawracającymi zapaleniami

rodzinna gorączka śródziemnomorska

Gen rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej nazywany jest Rypin – koduje białko będące składnikiem inflammasomu (to taki wielobiałkowy kompleks rozpoznający produkty komórek martwiczych np. kwas moczowy, pozakomórkowy ATP i niektóre produkty drobnoustrojów)

rodzinna gorączka śródziemnomorska

Występuje nadmierna produkcja cytokiny prozapalnej IL-1  Obecne stałe ogniska zapalenia

c) Skrobiawice rodzinne (wrodzone) odkładanie w

Dochodzi do odkładania amyloidu głównie w nerwach obwodowych i nerwach układu autonomicznego  Ich włókna zbudowane są ze zmutowanej transtyretyny (ATTR)  Zaobserwowano występowanie choroby w Portugalii, Japonii, Szwecji i USA

d) Skrobiawica miejscowa

złogi amyloidu są ograniczone do jednego narządu lub tkanki - mogą wytwarzad wyczuwalne guzki, lub byd widoczne jedynie na poziomie mikroskopowym

d) Skrobiawica miejscowa gdzie

złogi amyloidu tworzące guzy występują najczęściej w płucach, krtani, skórze pęcherzu moczowym, języku i wokół oczu

d) Skrobiawica miejscowa wokol zlogow

wokół złogów często dochodzi do nagromadzenia limfocytów i komórek plazmatycznych (dlatego nie wiadomo, czy to limfocyty i kom. plazmatyczne są odpowiedzialne za złogi, czy złogi są przyczyną gromadzenia się limfocytów i komórek plazmatycznych)

d) Skrobiawica miejscowa amyloid

w części przypadków amyloid składa się z białka AL, co może sugerowad miejscowe odkładanie amyloidu pochodzącego z komórek plazmatycznych

Skrobiawica gruczołów dokrewnych

mikroskopowe złogi amyloidu występujące w niektórych nowotworach (rak rdzenia sty tarczycy, guzy wysp trzustki, guz chromochłonny, niezróżnicowane raki żołądka) lokalizujące się w gruczołach dokrewnych

Skrobiawica gruczołów dokrewnych

może byd obecna w wyspach Langerhansa u pacjentów z cukrzycą typu drugiego (występuje wtedy amyloid AIAPP). Wtedy zmodyfikowane białka pochodzą z polipeptydu amyloidu wysp

Skrobiawica gruczołów dokrewnych

w raku rdzeniastym zmienione białka pochodzą z hormonów polipeptydowych

Skrobiawica starcza

pojawia się w 8 – 9 dekadzie życia - dominuje zajęcie serca i wynikające z tego zaburzenia jego czynności (kardiomiopatia restrykcyjna i zaburzenia rytmu) – starcza skrobiawica serca

Skrobiawica starcza amyloid

amyloid złożony z prawidłowych cząsteczek transtyretyny - 4% populacji czarnoskórych w USA jest nosicielem genu powodującego odkładanie się zmutowanej transtyretyny również głównie odkładającej się w sercu

Skrobawica starcza

Kardiomiopatie występują zarówno u pacjentów homo jak i heterozygotycznych

W skrobiawicy pierwotnej występuje zajęcie:

- serca (częściej, niż we wtórnej) - przewodu pokarmowego - dróg oddechowych - nerwów obwodowych - skóry - języka - naczyo i przestrzeni okołonaczyniowej

W skrobiawicy wtórnej wyróżniamy zajęcie:

- nerek - wątroby - śledziony - węzłów chłonnych - nadnerczy

Skrobiawicy pierwotnej nie da się rozróżnid od

wtórnej na postawie zajętych narządów, bowiem zajmowane mogą byd również narządy typowe dla skrobiawicy wtórnej.

Skrobiawica może nie byd zdiagnozowana przy

badaniu makroskopowym. Dopiero po dodaniu do zajętego złogami preparatu narządu jodu i kwasu siarkowego i pojawienia się mahoniowobrązowego zabarwienia złogów można postawid rozpoznanie.

Skrobawica, inna metoda rozpoznawania

Inną (najpopularniejszą) metodą jest wykorzystywanie czerwieni Kongo, która w zwykłym świetle barwi złogi na różowo lub czerwono, a w świetle spolaryzowanym na żółto-zielono (dwójłomnośd zielonego jabłuszka)

Reakcja czerwieni konog

Reakcja występuje we wszystkich typach gromadzącego się amyloidu

Poszczególne amyloidy (AA, AL i transtyretynę) rozróżnia się

metodami immunohistochemicznymi

Gdy amyloid odkłada się w większych ilościach, narząd zwykle ulega

powiększeniu, staje się szary, o woskowatej twardej konsystencji - Histologicznie złogi są zawsze zlokalizowane pozakomórkowo i odkładają się pomiędzy komórkami, często w pobliżu błon podstawnych - Gromadzący się wokół komórek amyloid uciska je i niszczy

Objawy zajęcia poszczególnych narządów  Nerki Skrobawica

najczęstsze i najpoważniejsze powikłanie choroby - makroskopowo niezmienione lub nadmiernie powiększone, blade, szare i twarde - w przewlekłej chorobie ulegają zmniejszeniu

Objawy zajęcia poszczególnych narządów  Nerki Skrobawica

złogi amyloidu usytuowane głównie w kłębuszkach, ale także w tkance śródmiąższowej okołokanalikowej i ścianie naczyo (powodując ich zwężenie). - wraz z postępem choroby złogi doprowadzają do zamknięcia pętli naczyniowych

Objawy zajęcia poszczególnych narządów  Nerki Skrobawica

- śródmiąższowym złogom okołokanalikowym często towarzyszy występowanie w świetle kanalików amorficznych wałeczków białkowych

Objawy zajęcia poszczególnych narządów  sledziona Skrobawica

powoduje średnio nasilone lub znaczne powiększenie (200-800g) - może się rozwinąd jedna z dwóch postaci zajęcia narządu

Śledziona sagowata

Złogi ograniczone do grudek śledzionowych  Powstają makroskopowo widoczne zmiany podobne do ziaren tapioki (wielkością przypominają te kuleczki w papierowych saszetkach w butach, które mają pochłaniad wilgod)

Śledziona sadłowata

Zajęte zostają zatoki śledzionowe  Odkładane są duże złogi przypominające płaty  W obu przypadkach śledziona ma zwartą konsystencję  Krew w zatokach śledziony barwi złogi na czerwono

Skrobawica zmiany watroba

może byd znacznie powiększona (do 9000 g) - przy powiększeniu jest blada, szarawa i woskowa na powierzchni i przekroju - złogi pojawiają się najpierw w przestrzeni Dissego

złogi pojawiają się najpierw w przestrzeni Dissego

(taka zatoka między mikrokosmkami hepatocytów, a naczyniami włosowatymi typu zatokowego) następnie powiększając się powodują ucisk na miąższ i zatoki.

Skrobawica zmiany serce

- może byd zajęte jako jedyny narząd, lub jako jeden z wielu - jeśli zajęcie jest związane z chorobą układową, zwykle ma postad AL - postad izolowana dotyczy głównie osób starszych (skrobiawica starcza)

Skrobawica zmiany watroba

komórki wątrobowe zanikają pod wpływem ucisku, a następnie przestrzeo po nich jest wypełniania złogami amyloidu - prawidłowa czynnośd wątroby może byd utrzymana nawet do jej masywnego zajęcia

Skrobawica zmiany serce

złogi mogą byd niewidoczne w badaniu makroskopowym - może dojśd do znacznego powiększenia serca - najbardziej charakterystycznym znaleziskiem makroskopowym są szaroróżowe uniesienia endokardium przypominające krople rosy widoczne zwłaszcza w przedsionkach

Skrobawica zmiany serce

- złogi są zazwyczaj znajdowane z całym miokardium, a ich odkładanie rozpoczyna się między włóknami mięśnia, prowadząc do ich ucisku i zaniku - pewien rodzaj amyloidu – Amyloid AANF – powstaje w ścianie przedsionków serca z natriuretyny

Skrobawica zmiany inne narządy

spotykane w chorobie uogólnionej - często zajmowane: nadnercza, tarczyca, przysadka - początkowo amyloid odkłada się jedynie wokół komórek zrębu i śródbłonka, wraz z postępem choroby otacza komórki zrębowe

Skrobawica zmiany inne narządy

- w narządach endokrynnych mogą występowad duże pokłady amyloidu bez uszczerbku na ich funkcjonowaniu

Skrobawica zmiany inne narządy

amyloid może odkładad się w przewodzie pokarmowym, na wszystkich jego poziomach. Niekiedy tworzy duże masy, które należy różnicowad z nowotworami

amyloid może odkładad się w przewodzie pokarmowym, na wszystkich jego poziomach. Niekiedy tworzy duże masy, które należy różnicowad z nowotworami

Zmiany na języku mogą doprowadzid do jego przerostu  Przy podejrzeniu zajęcia przewodu pokarmowego wykonuje się biopsję dziąsła, jelita lub odbytnicy

Inne narządy Skrobawica zmiany

u pacjentów długo dializowanych złogi pojawiają się najczęściej w więzadłach nadgarstka powodując ucisk na nerw pośrodkowy (zespół cieśni kanału nadgarstka)

Przebieg kliniczny skrobiawicy

- zależy od umiejscowienia złogów i ich nagromadzenia - początkowe objawy nieswoiste – osłabienie, męczliwośd, utrata masy ciała - dalszy etap jest ściśle uzależniony od lokalizacji złogów.

dalszy etap jest ściśle uzależniony od lokalizacji złogów. Mogą to byd:

Zaburzenia czynności nerek -> ciężki białkomocz w przebiegu zespołu nerczycowego lub niewydolnośd prowadząca do zgonu

dalszy etap jest ściśle uzależniony od lokalizacji złogów. Mogą to byd:

Powiększenie wątroby rzadko daje specyficzne objawy, lecz często  Powiększenie śledziony jest pierwszym symptomem choroby

dalszy etap jest ściśle uzależniony od lokalizacji złogów. Mogą to byd:

Zmiany sercowe -> zaburzenia rytmu serca (częsta przyczyna zgonów) lub kardiomiopatia restrykcyjna

Rozpoznanie skrobawica

Najczęściej wykonywane barwienie bioptatu czerwienią Kongo - Wykonuje się biopsję narządu, u którego mamy podejrzenie zajęcia przez amyloid - W przypadku biopsji dziąsła i odbytnicy złogi są obecne w 75% przypadków skrobiawicy uogólnionej

Rozpoznanie skrobawica

aspiraty tłuszczu z brzucha poprzez zalanie ich czerwienią (metoda tania i o niskim ryzyku) - Przy podejrzeniu skrobiawicy AL należy wykonad elektroforezę i immunoelektroforezę oraz potwierdzid badania biopsją szpiku, w którym stwierdzi się plazmocytozę

Rozpoznanie skrobawicy

Obecnie wykorzystywana proteomika (badanie struktury białek) do wykrywania nawet niewielkich ilości amyloidu

Guzkowe zapalenie tętnic (polyarteriitis nodosa- PAN, choroba Kussmaula, choroba Kussmaula-Maiera)

Choroba zaliczana do grupy kolagenoz o nieznanej etiologii, w której obrazie występuje martwicze zapalenie tętnic.

GZT Do obserwowanych objawów zaliczamy:

układowe zapalenie małych lub średnich tętnic typu mięśniowego – zazwyczaj obejmuje naczynia nerek, serca, wątroby i przewodu pokarmowego z pominięciem krążenia płucnego - nie występują zmiany kapilar ani żył - nie jest związane z przeciwciałami ANCA

GZT Do obserwowanych objawów zaliczamy: 2

u 1/3 pacjentów stwierdza się WZWB - prowadzi do tworzenia kompleksów immunologicznych zawierających antygeny WZWB odkładających się w zajętych naczyniach

GZT Do obserwowanych objawów zaliczamy: 3

u tych pozostałych 2/3 pacjentów nie chorujących na WZWB przyczyna choroby pozostaje nieznana MORFOLOGIA - do martwicy naczyo przebiegającej w całej grubości ściany naczynia najczęściej dołącza zakrzepica

GZT Do obserwowanych objawów zaliczamy: 4

- w wyniku upośledzonej perfuzji dochodzi do owrzodzeo, zawałów, zaniku z niedokrwienia lub krwotoków na obszarze zaopatrywanym przez zajęte naczynia

GZT Do obserwowanych objawów zaliczamy: 5

występują niebolesne guzki skórne lub podskórne zwykle na kooczynach dolnych, w okolicy kostek, jeśli ulegną owrzodzeniu goją się pozostawiając blizny o gwiaździstym kształcie

GZT Do obserwowanych objawów zaliczamy: 6

w starszych zmianach można zaobserwowad włóknienie ściany, która staje się pogrubiała, proces zapalny osłabiając ściany tętnic prowadzi do powstawania tętniaków i pęknięd naczyo

GZT Do obserwowanych objawów zaliczamy: 7

w fazie ostrej występuje mieszany naciek zapalny obejmujący całą grubośd tętnicy składający się z granulocytów obojętnochłonnych i komórek jednojądrowych, któremu często towarzyszy martwica włóknikowata i zakrzepica w świetle naczynia

GZT Do obserwowanych objawów zaliczamy: 8

wszystkie stadia aktywności choroby współistnieją w różnych naczyniach lub nawet w samym naczyniu ilustrując toczące się i nawracające epizody choroby.

Cechy kliniczne guzkowego zapalenia tętnic

głównie u młodych osób, lecz występuje w każdym wieku - przebieg ostry lub przewlekły, nawracający, z długo trwającymi przerwami bez objawów klinicznych - objawy nieswoiste, a rozprzestrzenione zajęcie naczyo daje bardzo różnorodne objawy

Cechy kliniczne guzkowego zapalenia tętnic

często dochodzi do masowego zajęcia nerek – główna przyczyna zgonów - nieleczone jest chorobą śmiertelną, ale leczenie zapewnia wyleczenie 90% chorych

typowa prezentacja choroby przedstawia się następująco: GZT

Gwałtownie rozwijające się nadciśnienie w wyniku zajęcia tętnicy nerkowej  Ból brzucha i krwawe stolce (zmiany naczyniowe w przewodzie pokarmowym)  Rozlane bóle i pobolewania mięśni, obwodowe zapalenie nerwów, głównie ruchowych (w wyniku niedokrwienia)

GZT Materiał do badań

ze świeżo powstałej zmiany guzkowatej (ok. 1-2 tygodniowej)- pozwala to na wykazanie zarówno martwicy włókniakowatej, zapalenia, świeżego skrzepu w naczyniu jak i złogi kompleksów immunologicznych. Wycinki ze starych zmian ukazują jedynie tkankę łączną.